Resumo

Introdução: A prevalência da epilepsia nos transtornos do espectro do autismo (TEA) atinge até 42% dos casos. As alterações mais encontradas em crianças autistas são o aumento de paroxismo epileptiforme com frequência de 15 a 64%, principalmente com localização fronto-temporal e temporal. Outras alterações no EEG são lentificação focal e difusa e assimetria de amplitude e de frequência. É possível que alguns EEGs apresentem anormalidades nos elementos fisiológicos do sono: fuso do sono, onda aguda do vértex e complexo k. Metodologia: Estudo de série de casos com coleta retrospectiva através de revisão de prontuário, buscando identificar as anormalidades mais frequentes nos EEGs de crianças autistas, identificando paroxismo epileptiforme e outras alterações eletroencefalográficas. A população de referência são alunos matriculados em escola especializada na cidade de Salvador, Bahia, Brasil, que já realizaram um EEG e com diagnóstico prévio de Transtorno Autista pelo DSM-IV. Amostra de 85 crianças, cujos genitores foram contactados pela instituição solicitando participação na pesquisa e entrega do EEG na secretária da escola. Dos 73 contactados, 15 EEGs foram entregues, dos quais nove foram incluídos. Resultados: A maioria, 88,9% foi do sexo masculino, com idade média na ocasião da realização do EEG de 5,8 ± 4,32 anos. A análise dos EEGs evidenciou que 11,1% apresentava paroxismo epileptiforme quase contínuo com localização fronto-temporal esquerda com repercussão para o lado direito.  Em 44,4% dos EEGs houve redução dos elementos fisiológicos do sono; 11,1% apresentava alteração em todos os elementos do sono; 11,1% complexo k diminuído; 11,1% fuso do sono de curta duração e 11,1% raras ondas agudas do vértex. Discussão: Na amostra deste estudo houve baixa frequência de paroxismo epileptiforme (11,1%), em comparação com estudos prévios, mas uma prevalência significativamente maior do que em crianças normais. Esses resultados associados a redução dos elementos do sono (44%) sugerem comprometimento de estruturas do sistema nervoso central, particularmente o córtex cerebral e o tálamo. A amostra reduzida compromete a generalização dos achados desse estudo, que deve ser considerado como exploratório.

Palavras-chaves: Autismo. Epilepsia. Eletroencefalograma. Paroxismo Epileptiforme. Sono.

 

Introdução

Sob a epígrafe de Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (TID) são incluídos os seguintes transtornos: Autismo, Síndrome de Asperger, Síndrome de Rett, Transtorno desintegrativo da infância e TID não especificado (APA, 2002). O transtorno autista é caracterizado por anormalidades significativas nas áreas de interação social, comunicação e comportamento. As atividades e os interesses são restritos, repetitivos e estereotipados, além da presença de maneirismos motores, preocupação com partes de objetos, rituais e perturbações relacionadas a mudanças do ambiente (BALDAÇARA et al., 2006). Normalmente, encontram-se respostas incomuns a estímulos sensoriais, como elevada resistência à dor, reações exageradas a odores e hipersensibilidade ao toque. As alterações devem ter início antes de três anos de idade (APA, 2002).

Ainda em desenvolvimento, o DSM-V caracteriza o Transtorno Autista de forma mais condensada. Eliminará o diagnóstico de Síndrome de Asperger, Transtorno Desintegrativo da Infância e Transtorno invasivo do desenvolvimento - não especificado, incluindo-os na categoria de Transtorno do Espectro Autista leve, moderado ou grave (APA, 2012). Os critérios necessários são a presença de déficits de reciprocidade sócio-emocional, déficits no desenvolvimento e na manutenção de relacionamentos e déficits de comportamentos comunicativos não-verbais utilizados para a interação social. Outra diferença entre o DSM-V e o DSM-IV é que o primeiro indica que os sintomas devem estar presentes na primeira infância, mas não necessariamente se manifestarão plenamente nela. Esses sintomas juntos limitarão e comprometerão o funcionamento diário do autista (APA, 2012).

Crianças autistas comumente apresentam sintomas associados como agressividade, ansiedade e sintomas obsessivos (ROBERTS et al., 2008). Há forte relação entre o autismo e a Epilepsia (GADIA et al., 2004), o retardo mental (RIBEIRO, 2002; SPENCE & SCHNEIDER, 2009), o Transtorno de Défict de Atenção e Hipertatividade (SEGENREICH & MATTOS, 2007; PONDÉ et al., 2010). Em menor prevalência há associação com distúrbios intestinais, distúrbios do sono, esquizofrenia, doenças metabólicas como Diabetes Mielitus tipo I (KOHANE et al., 2012), Transtorno Bipolar do Humor, Síndrome de Tourette e Transtorno Obsessivo Compulsivo (SILVA & MULICK, 2009), doenças cromossômicas como Síndrome de Down (SILVA & MULICK, 2009; KOHANE et al., 2012), Síndrome do X Frágil (CARVALHEIRA et al., 2004; SOUZA et al., 2008; KOHANE et al., 2012), além de deficiências auditivas e visuais (SILVA & MULICK, 2009), infecções congênitas, anóxia neonatal e lesões pré-natais (RIBEIRO, 2002; SPENCE & SCHNEIDER, 2009).

Epilepsia refere-se a um grupo de condições neurológicas crônicas caracterizadas por crises epilépticas recorrentes, que ocorrem devido à anormalidade neurológica subjacente ou uma suspeita de disfunção neural. Crises epilépticas são manifestações clínicas (sinais e sintomas) da excessiva atividade anormal dos neurônios e/ou da sua hipersincronização no cérebro (ENGEL et al., 2005). De acordo com SPENCE & SCHNEIDER (2009), a epilepsia ocorre em 1/3 dos indivíduos com transtornos invasivos do desenvolvimento. Porém, há grande variação de prevalência na literatura entre 5 a 39% (KIM et al., 2006; SOUZA et al., 2008; SPENCE & SCHNEIDER, 2009) chegando até 42% dos autistas (MAIA FILHO et al., 2006), sendo 7% em pré escolares e 20 a 35% em idade adulta (COSTA & NUNESMANIA, 1998; AKSHOOMOFF et al., 2007; LEVISOHN, 2007; SOUZA et al., 2008).

Para melhor compreender quais são as alterações eletroencefalográficas mais comuns em crianças autistas, descartar possíveis doenças neurológicas e/ou comorbidades associadas (SPENCE & SCHNEIDER, 2009) como epilepsia ou acompanhar seu tratamento, propõe-se a realização do eletroencefalograma (EEG). Trata-se de um método não-invasivo e complementar de registros elétricos na superfície do cérebro, que demonstra uma contínua atividade elétrica cerebral, traduzida por flutuações de potenciais e registradas sob a forma de ondas cerebrais (GUYTON & HALL, 2006; GODMAN & AUSIELLO, 2009). O EEG se relaciona diretamente com a atividade pós-sináptica dinâmica no neocórtex (ação oscilatória e ação transitória) (MURIAS et al., 2007; ROBERTS et al., 2008), a partir da diferença de potencial entre dois eletrodos, avaliando a maturação cerebral, as flutuações dos níveis de vigilância, fisiológicas (sono) ou patológicas, e a detecção e análise de eventos paroxísticos (FONSECA et al., 2011).

As alterações mais encontradas em crianças autistas são o aumento de paroxismo epileptiforme - potenciais elétricos anormais, produzidos na intimidade do córtex cerebral, em decorrência de despolarizações hipersincrônicas dos neurônios envolvidos no circuito elétrico hiper-excitável que caracteriza um foco epiléptico (ENGEL et al., 2005). Esse paroxismo epileptiforme pode ser multifocal ou unifocal, unilateral ou bilateral difuso ou generalizado. A prevalência de paroxismo epileptiforme em crianças autistas é de 15 a 64% (KIM et al., 2006; AKSHOOMOFF et al., 2007; LEVISOHN, 2007) com localização fronto-temporal (MURIAS et al., 2007), temporal direita (CHEZ et al., 2006) ou frontal (HASHIMOTO et al., 2001). Eles são encontrados em muitos autistas com ou sem retardo mental, mas sem nenhum padrão consistente. Existe uma correlação entre a ocorrência de paroxismo epileptiforme interictal no EEG e a predisposição para crises epilépticas (ENGEL et al., 2005). Por isso, esse paroxismo pode ser um biomarcador de disfunção cortical nesta população ou ter uma relação na fisiopatologia subjacente do TID, indicando o aumento do risco de epilepsia (AKSHOOMOFF  et al., 2007; SOUZA et al., 2008; SPENCE & SCHNEIDER, 2009).

É frequente a presença de paroxismo epileptiforme em crianças com TEA, mesmo sem manifestação clínica de crise epiléptica (confusão mental, abalos musculares, crise de ausência) (HASHIMOTO et al., 2001; KIM et al., 2006; AKSHOOMOFF  et al., 2007; SPENCE & SCHNEIDER, 2009; HARTLEY & WEINSTOCK, 2010). Isso sugere que o paroxismo epileptiforme pode ser um fator etiológico para as alterações comportamentais, cognitivas e de linguagem em crianças autistas (HARTLEY & WEINSTOCK, 2010) e não apenas comorbidade (LEVISOHN et al., 2007; SOUZA et al., 2008; SPENCE & SCHNEIDER, 2009). A literatura sugere que a fisiopatologia do autismo aumente o risco de epilepsia e esta agrave os sintomas autistas, talvez pela evidência de paroxismo epileptiforme em pacientes autistas com epilepsia ativa, mas são raros relatos (1- 4%) em crianças saudáveis (SPENCE & SCHNEIDER, 2009; HARTLEY & WEINSTOCK, 2010). 

Outras alterações eletroencefalográficas são lentificação focal, lentificação difusa, assimetria de amplitude e assimetria de frequência. A lentificação focal sugere uma disfunção localizada no parênquima cerebral e é comum em transtornos convulsivos focais, tumores cerebrais, processos inflamatórios e malformações vasculares (MERRITt, 2007; SPENCE & SCHNEIDER, 2009; FONSECA et al., 2011). Já lentificação difusa é muito comum em condições tóxicas, infecciosas, metabólicas, degenerativas além de anormalidades múltiplas (AKSHOOMOFF et al., 2007; MERRIT, 2007; FONSECA et al., 2011). A assimetria interhemisférica indica lesão cerebral subjacente, mas sem especificação de qual seja.

É possível que alguns EEGs apresentem alterações nos elementos do sono: fuso do sono, onda aguda do vértex e complexo k. Essas alterações indicam disfunção cerebral, ocasionando em redução da qualidade do sono, o que proporciona comprometimento na sintomatologia do autismo. Os fusos do sono são ondas com frequência entre 12 a 15Hz, principalmente 14Hz. A partir de dois anos de idade, os fusos do sono são máximos nas regiões central e parietal, com diferenças assimétricas e apresentam, normalmente, componente negativo acentuado e o positivo menos proeminente (SCHOMER & SILVA, 2011).  Os fusos do sono são originados no tálamo, mas o desencadeamento e a sincronização talâmica sofre ação do córtex. Sendo assim, os fusos exercem controle sobre a excitabilidade dendrítica das células piramidais neocorticais, inibem as aferências sensoriais por meio do sistema talâmico (TUFIK, 2008), além de inibir oscilações lentas (BRUNI et al., 2007). A diminuição dos fusos do sono pode ocasionar modificações clínicas decorrentes do comprometimento de estruturas do sistema nervoso central, particularmente do tálamo (TUFIK, 2008).

O complexo K é definido por componente agudo inicial, seguida de uma fase lenta que se funde com um rápido componente sobrepondo-se e normalmente se associam ao fuso de sono. São comuns no estágio 2 do sono e a partir de cinco a seis meses de vida. Apresenta amplitude máxima ao longo do vértice, mas também sobre a linha média frontal (SCHOMER & SILVA, 2011). Estímulos corticais ou talâmicos ou estímulos espontâneos podem desencadear um complexo K, sendo uma expressão de fenômenos espontâneos decorrentes de oscilações lentas geradas no córtex (TUFIK, 2008).

A Onda Aguda do Vértex se refere a ondas detectadas no vértice cerebral com potenciais máximos, que surgem aos cinco meses. Elas indicam um estado alterado da responsividade cerebral através de potencias evocados de diversas modalidades, principalmente auditivas, que convergem para as regiões corticais subjacentes ao eletrodo do vértice. É caracterizada por uma descarga de pequeno pico de polaridade positiva precedida por grande componente negativo, que é quase sempre a característica mais proeminente dessa onda. É mais comum em região frontal, mas pode se estender para as regiões frontais laterais. Podem indicar assimetrias que são comuns em crianças (TUFIK, 2008).

Elementos fisiológicos do sono modificados diminuem a qualidade de sono (PEREIRA et al., 2011). De acordo com KOHANE et al. (2012), a prevalência de distúrbios do sono varia de 1,1% até 25% da população com TEA. Em crianças autistas se observa o tempo total de sono reduzido e aumento de latência no sono inicial (LIMOGES et al., 2005; BRUNI et al., 2007; KOHANE et al., 2012), mais despertares noturnos, sono menos eficaz, maior duração do estágio 1 do sono, diminuição dos estágios 3 e 4 do sono, diminuição de sono não REM e menos movimentos oculares rápidos no sono REM (LIMOGES et al., 2005).  O sono é dividido em não REM (sem a presença de movimentos rápidos dos olhos) e REM (com movimentos rápidos dos olhos), funcionando como um ciclo que se repete várias vezes à noite. A fase do sono NREM contém três estágios (N1, N2, N3) iniciando no estágio 1 até 3, sendo que essa última fase engloba a antiga fase 4 (SCHOMER & SILVA, 2011). A duração é cerca de cem a cento e oitenta minutos, somente depois atinge a fase REM com curta duração, até cinco minutos. Ao EEG, o estágio 1 é a fase de transição de vigília com presença de ondas alfa (8 a 13Hz) e presença de onda aguda do vértex (MONTENEGRO et al., 2011). Já o estágio 2 possui baixa voltagem, com frequências mistas e marcado pela presença de fuso do sono e complexo K. O estágio 3 possui ondas lentas no EEG com baixa frequência e alta amplitude. Ao EEG, a fase REM caracteriza-se por atividade dessincronizada (ondas teta e alfa) com atonia muscular e presença de sonhos (HARVEY et al., 2006).

É importante considerar a presença de alteração de laudos nos EEGs. Segundo SPENCE & SCHNEIDER (2009), a descrição de paroxismo epileptiforme e outras alterações no EEG é influenciada pelo tipo de EEG realizado e se há estados de sono durante a realização do mesmo. A presença de sono aumenta significamente o rendimento de anormalidades no EEG, destacando as análises dos estágios 1 e 2 do sono- mais informativos e importantes na investigação de epilepsias e outras anormalidades (LIMOGES et al., 2005).

Sendo assim, a alta prevalência de anormalidades epileptiformes no EEG e/ou de epilepsia em crianças com TID pode ser uma importante pista que aponte para a existência de uma alteração neurológica subjacente ao autismo.  No entanto, a dúvida que ainda persiste é se essas anormalidades são epifenômenos da disfunção neural subjacente no autismo, ou se há uma relação de causalidade. Não há dados definitivos que ajudem a prever quais crianças desenvolverão essas anormalidades e em que grau a cognição, o comportamento e a interação social são afetados (SPENCE & SCHNEIDER, 2009). 

 

Metodologia

Seleção da Amostra

Estudo de série de casos com coleta retrospectiva através de revisão de prontuário, buscando identificar as alterações mais frequentes nos EEGs de crianças autistas, identificando anormalidades epileptiformes e não específicas. A população de referência são alunos matriculados em escola especializada em Salvador, Bahia, Brasil, que já realizaram um EEG (eletroencefalograma), com diagnóstico prévio de Transtorno Autista pelo DSM-IV. Foram identificadas 85 crianças inscritas nos arquivos da escola com diagnóstico de autismo confirmado por psiquiatra segundo os critérios do DSM-IV. Os genitores foram contatados pela instituição solicitando participação na pesquisa e em caso de aceitação foi solicitado que deixassem os EEG na secretária na escola e que assinassem o termo de consentimento. Foi possível contatar 73 pais, a maioria mães ou cuidadoras, que detinham a informação da realização do EEG ou não. Desses 11 entregaram os exames e assinaram o termo de consentimento.

A partir da disponibilidade dos EEGs foram analisados os prontuários dessas crianças para obtenção de dados sócio-demográficos, presença de comorbidades, medicação em uso e o diagnóstico pelo DSM-IV.

Instrumentos

Foram realizados dois questionários: a) Questionário de dados sócio demográficos para obter informações sobre a renda familiar, a idade da mãe e do pai ou responsável além da escolaridade deles. b) Questionário Clínico dividido em duas partes: Dados sócio demográficos: Abordou informações sobre nome, data de nascimento, idade, naturalidade, sexo, raça/cor, escolaridade, doenças/comorbidades, medicação em uso, o diagnóstico pelo DSM-IV (APA, 2002) e a pontuação pela escala CARS (PEREIRA et al., 2008). 2. Dados eletroencefalográficos: A análise dos EEGs foi realizada pela neuropediatra Dra. Sabrina Calmon sob orientação do neurofisiologista e neuropediatra Dr. Francisco Monteiro Meneses. A partir de uma amostragem de 11 pais contactados, foram disponibilizados 15 eletroencefalogramas, com 3 crianças apresentando dois exames realizados. Um exame foi excluído porque foi entregue o laudo e não o traçado; dois exames foram excluídos pela péssima qualidade de descrição de parâmetros e um pelo excesso de artefato secundário a suor no local do eletrodo e pelo mau posicionamento do mesmo. Em relação ao parâmetro sono x vigília foi preciso estabelecer um parâmetro de análise, escolhendo-se o sono pela característica da amostra (maior quantidade) e não por escolha científica, de modo que dois EEGs foram excluídos pelo fato das crianças estarem em vigília durante o exame. Dos 9 restantes, 3 foram sono espontâneo, 5 foram induzidos por hidrato de cloral e 1 por pimetixeno.

Foram analisados a presença de paroxismo epileptiforme e outras alterações eletroencefalográficas, identificando sua distribuição topográfica (localizada ou generalizada), sua persistência temporal (intermitente ou contínua) e sua característica de onda. Além disso, foi analisado a presença de simetria entre hemisférios e alterações dos elementos fisiológicos do sono.

 

Resultados

Nove crianças foram incluídas nesse estudo, o que corresponde a 10,58% da amostra de 85 crianças matriculadas na escola e com prontuário contendo diagnóstico de Transtorno do Espectro do Autismo, através do DSM-IV. Oito crianças foram do sexo masculino e uma do sexo feminino. Sete eram naturais de Salvador, uma do interior do estado e uma de naturalidade espanhola. Quanto à raça cinco eram pardas e quatro negras. Em relação à idade das crianças na realização do EEG variou de 5,8 ± 4,32 anos, com idade atual de 9,69 ± 3,69.  Com relação ao uso de medicações seis crianças usavam antipsicóticos (Risperidona ou Periciazina), duas crianças utilizando Valproato de Sódio, associado à benzodiazepínico em uma e duas crianças sem uso de medicação.

Quanto à análise dos EEGs, diferentemente do que se esperava, nos nove EEGs analisados somente um (11,1%) apresentava paroxismo epileptiforme quase contínuo. Sua localização foi fronto-temporal esquerda com repercussão para o lado direito. Característica de onda espiculada seguida de onda lenta de médio e alto potencial e de frequência contínua.

Em quatro exames eletroencefagráficos (44,4%) houve alterações dos elementos normais do sono. O sono apresenta três elementos normais: o fuso do sono, ondas agudas do vértex e presença de complexo K. Nesses quatro EEGs, um apresentou alteração em todos os elementos do sono (11,1%), um possuíam poucas ondas agudas do vértex e alteração de complexo k (11,1%), um outro continha fuso do sono de curta duração (11,1%), um apresentava somente raras ondas agudas do vértex (11,1%). Nesse estudo, a maioria das crianças (55,6%) tiveram sono induzido por hidrato de cloral, assim como na maioria dos estudos (CARVALHEIRA et al., 2004), 33,3% com sono espontâneo e 11,1% com sono induzido por pimetixeno.

 

 

Discussão

Na amostra deste estudo houve baixa frequência de paroxismo epileptiforme (11,1%), em comparação com estudos prévios que indicam prevalência de 15 a 64% (KIM et al., 2006; MURIAS et al., 2007; GODMAN & AUSIELLO, 2009), mas uma prevalência significativamente maior do que os 2,4% a 3,5% em crianças normais (KIM et al., 2006). Esses resultados associados a redução dos elementos do sono (44%) sugerem comprometimento de estruturas do sistema nervoso central, particularmente o córtex cerebral e o tálamo (TUFIK, 2008).

A localização fronto-temporal esquerda é compatível com MURIAS et al. (2007), mas difere de CHEZ et al. (2006) que evidenciou maior prevalência em lobo temporal direito e de HASHIMOTO et al. (2001), em lobo frontal. Isso sugere que não há um consenso sobre a localização mais comum da atividade epileptiforme.

 Segundo TUCHMAN et al. (1997), 75% das crianças com autismo tinham epilepsia e paroxismo epileptiforme, contra apenas 8% das pessoas sem epilepsia. De acordo com KIM et al. (2006), fatores clínicos como défict congnitivo e outros distúrbios neurológicos como agnosia verbal influenciam na ocorrência de paroxismo epileptiforme em crianças autistas.

Durante o presente estudo, observou-se alterações dos elementos do sono em crianças autistas. Essas alterações nos elementos do sono se resumem à redução de fusos do sono e dos complexos K e encurtamento de ondas agudas do vértex. De acordo com GODBOUT et al. (2000) há diminuição dos fusos do sono em crianças com TEA (destaque para Síndrome de Asperger), mas complexos k normais.

 

Limitações

A amostra reduzida compromete a generalização dos achados desse estudo, que deve ser considerado como exploratório. Os EEGs analisados não eram contínuos, somente continham algumas páginas e não houve um padrão para duração dos exames. É possível que isso influencie na descrição dos elementos fisiológicos do sono, já que estes dependem da fase do sono e talvez não tenha atingido tais fases.  Embora os resultados parecem estar de acordo com outros dados na literatura, eles devem ser interpretados com cautela até que sejam confirmadas por estudos adicionais.

 

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