Novembro de 2022 – Vol. 27 – Nº 11

Walmor J. Piccinini

Comecei muito cedo a trabalhar na área psiquiátrica, primeiro como estudante de medicina, depois como psiquiatra. Nos anos sessenta o arsenal medicamentoso era muito pequeno e começou com a Chlorpromazina. Os primeiros artigos surgiram no Brasil em1955. O início do uso de antipsicóticos foi lento, mas nos anos sessenta foram surgindo inúmeros produtos, o lançamento de novas drogas era frenético, as indústrias competiam acirradamente pelo mercado. O primeiro produto a ser utilizado no hospital onde trabalhava foi a promazina (Promazionon). As recomendações eram de cuidar da possibilidade tóxica, exposição ao sol e a impregnação. Curiosamente alguns psiquiatras americanos, achavam que a impregnação fenotiazínica era a evidência de efeito benéfico. Alguns acidentes depois, inclusive quadros de agranulocitose terminaram determinando o abandono daquele medicamento. Depois surgiu o Neozine e alguns anos depois o Haloperidol. O uso destes medicamentos trouxe alívio sintomático e novos problemas. Obesidade, distonias, extrapiramidalismo e a síndrome neuroléptica maligna. Tudo era tolerado pelos benefícios que produziam no ambiente das enfermarias e na alta mais rápida dos pacientes. Eram chamados de antipsicóticos típicos. A vida segue e a indústria descobriu novos produtos que seriam mais eficazes e mais bem tolerados pelos pacientes. Foram lançados no mercado como antipsicóticos atípicos e que teriam menos para efeitos nos pacientes. Diminuíram os sintomas piramidais, mas acrescentaram outros problemas tais como, os distúrbios metabólicos, obesidade e diabetes.

Todo psiquiatra consciente se preocupa com o para efeito do seu tratamento e da repercussão do mesmo na vida do seu paciente. Desejo chamar a atenção para um fato muito comum no dia a dia dos tratamentos, o uso crônico da medicação. Nos Estados Unidos existe ou existia a lei dos “three strikes”. Se você cometer um determinado crime pode ir para a prisão, depois de ser solto se cometer o mesmo crime mais duas vezes a prisão é para a vida. No tratamento psiquiátrico pode acontecer algo parecido, no terceiro surto o tratamento passa a ser para a vida toda. Desejo chamar a atenção para algo que observamos na prática diária. Não importa o caso, uma vez introduzida uma medicação ela se torna permanente. Seja por iniciativa do paciente ou pela aceitação passiva do seu médico, ou o que é mais comum, o paciente deixa de procurar seu médico e segue se medicando indefinidamente. As repercussões são as já citadas, obesidade, distúrbios metabólicos e complicações como o diabete.

Não são apenas os psiquiatras que medicam, todos os médicos que se deparam com um paciente com alterações emocionais, receita algum produto. Os medicamentos mais utilizados são os antidepressivos, depois os ansiolíticos e por fim os antipsicóticos.

Muitos autores têm se preocupado com o assunto e não é de agora. Trago um Editorial da Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul de 2006 sobre o assunto: Junto o artigo que originou o editorial.

EDITORIAL • Braz J Psychiatry 44 (5) • Sep-Oct 2022 • https://doi.org/10.47626/1516-4446-2022-2574

Should psychiatrists be more cautious about the use of antipsychotics for patients with borderline personality disorder?

Rodolfo Furlan DamianoJair C. Soares

Five years ago, Murray et al.¹ published an article asking whether “psychiatrists should be more cautious about the long-term prophylactic use of antipsychotics.” They brought up five important issues about the long-term use of antipsychotics in schizophrenia patients:

a) the effects of antipsychotics on physical health;

b) the effects of antipsychotics on brain structure;

c) the efficacy of long-term antipsychotic use;

d) antipsychotic-induced dopamine receptor supersensitivity, and e) treatment-resistant schizophrenia.

However, they did not discuss the potential harm in other psychiatric diseases, such as in borderline personality disorder (BPD). In fact, no study has ever discussed the potentialharm and iatrogenic potential of long-term antipsychotic use in BPD patients.

So far, the gold-standard treatment for BPD consists of non-pharmacological therapies, particularly psychological approaches such as dialectical behavioral therapy, mentalization-based treatment, transference-focused psychotherapy, and general (“good”) psychiatric management.² Even though no pharmacological treatment has demonstrated greater efficacy than placebo in psychopathology, BPD patients are consistently prescribed pharmacotherapy, such as antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotics.³,⁴ A 6-year prospective cohort study of 290 BPD inpatients from one university hospital in the United States found that approximately 40% received three or more psychotropic medications, 20% received four or more, and 10% received five or more medications concurrently during the follow-up period.⁵ Following up the same cohort 16 years later, the authors found increased rates of atypical antipsychotic prescription over time, in contrast to most other psychotropic medications, which remained stable.⁶ Furthermore, the most recent American Psychiatric Association Practical Guideline for the Treatment of Patients with Borderline Personality Disorders (2001), in addition to the guidelines of other regulatory agencies around the world,⁷ recommend several different antipsychotics for treating symptoms related to BPD.⁸

To our knowledge, no study has ever investigated the long-term impact of antipsychotics on BPD patients, their effect on brain structure, or their capacity to induce dopamine receptor supersensitivity and “treatment-resistant borderline personality disorder.” Two more recent narrative reviews⁹,¹⁰ highlighted the potential efficacy of atypical antipsychotics, such as quetiapine, for BPD. However, most randomized controlled trials are short term¹¹ and do not contradict our rationale. In our opinion, some important long-term findings from schizophrenia studies could and should be considered for BPD patients.

The first issue to consider is the effects of antipsychotics on physical health. The life expectancy of patients with BPD is 40 years lower than general population (only considering non-suicidal deaths), and these patients have high rates of obesity and metabolic syndrome.² It is well known that antipsychotics can induce an insulin-resistant state, as well as weight gain and metabolic syndrome. The second issue is the potential harmful effects of antipsychotics on brain structure.¹ Although this has not been directly investigated, it is possible that BPD patients who take antipsychotics, especially those with high D2-receptor affinity, could experience similar brain alterations to patients with schizophrenia who take antipsychotics. Third, the long-term efficacy of antipsychotics for BPD patients is little known, which should be considered in a time when medical practitioners are applying more “evidence-based psychiatry.” Fourth, it has been demonstrated in both human and animal models that antipsychotics can induce a state of D2 supersensitivity in limbic areas,¹² which are highly related to affect regulation,¹³ and it is possible that they can induce a state of “treatment-resistant borderline personality disorder.” Naturalistic studies suggest that symptom remission occurs in more than 85% of BPD patients within 10 years (approximately 12% relapse rate).¹⁴,¹⁵ However, there are many highly symptomatic individuals, as evidenced by the high suicide rates in this population.¹⁶ This raises the question of which factors predict worse long-term outcomes.

We acknowledge that more symptomatic individuals might require pharmacological strategies, especially antipsychotic medications. We also acknowledge that short-term antipsychotic use can be useful in stressful situations and for acute psychotic symptoms that may emerge in chronic BPD patients.¹¹ However, we would like to point out the potential harmful effects of chronic high doses of antipsychotics in BPD patients and we suggest, when indicated, the use of low doses of partial D2 agonists or low-affinity D2 antagonists for short periods of time only. Undoubtedly, this statement should be considered with caution due to the lack of clinical support and the fact that most evidence comes from studies on typical antipsychotics. However, this is the first opinion piece to stress the potential harmful consequence of long-term antipsychotic use in this population, and original studies are needed to assess this assumption. In addition, further longitudinal studies investigating the impact (positive or negative) of long-term psychiatric medication use on BPD patients should be conducted in an effort to personalize treatment for these vulnerable individuals. Paraphrasing Murray et al., who point out the need for more evidence-based practice, as well as quaternary prevention strategies, “it is unfortunate that so little attention has been paid to this cautionary statement.”

References

¹ Murray RM, Quattrone D, Natesan S, van Os J, Nordentoft M, Howes O, et al. Should psychiatrists be more cautious about the long-term prophylactic use of antipsychotics? Br J Psychiatry.2016;209:361-5.

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• ³Paton C, Crawford MJ, Bhatti SF, Patel MX, Barnes TR. The use of psychotropic medication in patients with emotionally unstable personality disorder under the care of UK mental health services. J Clin Psychiatry.2015;76:e512-8.
• ⁴Pascual JC, Martín-Blanco A, Soler J, Ferrer A, Tiana T, Alvarez E, et al. A naturalistic study of changes in pharmacological prescription for borderline personality disorder in clinical practice: from APA to NICE guidelines. Int Clin Psychopharmacol.2010;25:349-55.
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• ⁸American Psychiatric Association Practice Guidelines. Practice guideline for the treatment of patients with borderline personality disorder. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2001;158:1-52.
• ⁹Stoffers JM, Lieb K. Pharmacotherapy for borderline personality disorder–current evidence and recent trends. Curr Psychiatry Rep. 2015;17:534.
• ¹⁰Stoffers-Winterling J, Storebø OJ, Lieb K. Pharmacotherapy for borderline personality disorder: an update of published, unpublished and ongoing studies. Curr Psychiatry Rep. 2020;22:37.
• ¹¹Black DW, Zanarini MC, Romine A, Shaw M, Allen J, Schulz SC. Comparison of low and moderate dosages of extended-release quetiapine in borderline personality disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 2014;171:1174-82.
• ¹²Seeman P. All roads to schizophrenia lead to dopamine supersensitivity and elevated dopamine D2(high) receptors. CNS Neurosci Ther. 2011;17:118-32.
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• ¹⁴Zanarini MC, Frankenburg FR, Reich DB, Fitzmaurice G. Attainment and stability of sustained symptomatic remission and recovery among patients with borderline personality disorder and axis II comparison subjects: a 16-year prospective follow-up study. Am J Psychiatry. 2012;169:476-83.

• ¹⁵Gunderson JG, Stout RL, McGlashan TH, Tracie Shea M, Morey LC, Grilo CM, et al. Ten-year course of borderline personality disorder: psychopathology and function from the Collaborative Longitudinal Personality Disorders study. Arch Gen Psychiatry. 2011;68:827-37.

• ¹⁶Arsenault-Lapierre G, Kim C, Turecki G. Psychiatric diagnoses in 3275 suicides: a meta-analysis. BMC Psychiatry. 2004;4:37.

Na mesma Revista de Psiquiatria do Rio Grande do Sul encontramos este artigo bem esclarecedor.

Artigo de Revisão • Rev. psiquiatr. Rio Gd. Sul 28 (2) • Ago 2006 • https://doi.org/10.1590/S0101-81082006000200011

Efeitos adversos metabólicos de antipsicóticos e estabilizadores de humor

Paulo José Ribeiro Teixeira Fábio Lopes Rocha

Resumos

INTRODUÇÃO: Um aumento na incidência de obesidade e diabetes melito entre pacientes psiquiátricos foi observado ainda na década de 60, como resultado indesejável do uso de antipsicóticos. Nos anos 80 e 90, a reabilitação da clozapina, a síntese dos demais antipsicóticos atípicos e a disseminação do uso do lítio e do ácido valpróico chamaram novamente a atenção para os efeitos metabólicos desses medicamentos. Este estudo tem por objetivo revisar a literatura médica a respeito dos efeitos adversos metabólicos associados ao uso de antipsicóticos e estabilizadores de humor. MÉTODO: Foi realizada uma extensa pesquisa nas bases de dados MEDLINE e LILACS até outubro de 2005. CONCLUSÃO: Os efeitos adversos metabólicos permanecem como problemas importantes da psicofarmacologia. Ganho de peso clinicamente relevante ocorre com freqüência em pacientes em uso de antipsicóticos e estabilizadores de humor, principalmente naqueles em uso de clozapina, olanzapina, lítio e ácido valpróico. A clozapina e a olanzapina associam-se também a uma maior incidência de diabetes melito e dislipidemias, seja devido ao ganho de peso, seja por ação deletéria direta sobre o metabolismo da glicose. A incidência de obesidade e outros distúrbios metabólicos é menor com a risperidona, se comparada à olanzapina ou à clozapina. Carbamazepina associa-se a menor ganho de peso, se comparada ao lítio ou ao ácido valpróico. Drogas como o haloperidol, a ziprasidona, o aripiprazol e a lamotrigina não estão associadas a ganho importante de peso ou a maior incidência de diabetes melito e são alternativas para pacientes mais propensos a desenvolver tais efeitos adversos.

Antipsicóticos; estabilizadores de humor; síndrome metabólica; diabetes melito; dislipidemia; ganho de peso

ARTIGO DE REVISÃO

INTRODUÇÃO

O surgimento da psicofarmacoterapia nos anos 50 do século passado representou verdadeira revolução na assistência àqueles que padecem de transtornos mentais. Muitos pacientes psicóticos, que antes se viam condenados a passar o resto de seus dias na mendicância ou em asilos, foram reintegrados às suas famílias. À síntese da clorpromazina por Delay & Deniker, em 1952, seguiu-se a síntese da imipramina por Kuhn, em 1957. A eficácia do lítio no tratamento da mania foi comprovada ainda em 1954 por Schou, no primeiro estudo duplo-cego realizado com medicação psiquiátrica¹. Mais adiante, na década de 70, surgiram no Japão os primeiros relatos da eficácia da carbamazepina em pacientes com transtorno bipolar (TAB)².

Tais avanços não se fizeram sem ônus. Em um primeiro momento, os efeitos adversos extrapiramidais dos antipsicóticos surgiram como o principal obstáculo a seu uso, dificultando sobremaneira a tolerância e aderência ao tratamento. Entrementes, ainda nos anos 60, constatou-se aumento do número de casos de diabetes melito (DM) em pacientes em uso desses medicamentos³. Antidepressivos tricíclicos, inibidores de monoaminoxidase e lítio também mostraram possuir efeitos adversos metabólicos importantes relacionados ao ganho de peso⁴.

Os novos avanços ocorridos a partir do final da década de 80 eliminaram apenas em parte esse problema. Em se tratando de antidepressivos, a síntese dos inibidores seletivos de recaptação de serotonina e/ou noradrenalina, com baixo potencial de ganho de peso, foi uma vitória nesse sentido⁵. Todavia, a reabilitação da clozapina e a síntese dos demais antipsicóticos atípicos trouxeram novamente à baila os efeitos adversos metabólicos dessa classe de medicamentos. Em 2004, o Food and Drug Administration (FDA), órgão regulador do uso de medicamentos nos Estados Unidos, determinou que todo paciente em uso de antipsicótico atípico fosse monitorado nesse sentido⁶.

Em face do acima exposto, o objetivo deste estudo é revisar a literatura médica a respeito dos efeitos adversos metabólicos, quais sejam, obesidade, DM e dislipidemias, associados ao uso de antipsicóticos e estabilizadores de humor.

MÉTODO

Foi realizada uma pesquisa nas bases de dados MEDLINE e LILACS, considerando-se artigos em língua portuguesa, inglesa e espanhola. Na MEDLINE, utilizou-se as expressões diabetes, dyslipidemia, metabolic syndrome e weight gain, associadas às seguintes: antipsychotics, mood stabilizers, mental illness, mental disorder, psychiatric illness, psychiatric disorder, schizophrenia, bipolar disorder e mood disorder. Na base de dados LILACS, foram utilizados os descritores diabetes, dislipidemia, ganho de peso, síndrome X metabólica, associados aos seguintes: antipsicóticos, lítio, ácido valpróico, carbamazepina, esquizofrenia e transtorno bipolar. A partir dos resultados obtidos, foram selecionados os artigos de interesse para o tema em questão. Outros estudos relevantes também foram selecionados a partir das referências dos artigos encontrados.

RESULTADOS

Ganho de peso

São numerosos os estudos que avaliaram o ganho de peso em pacientes em uso de psicofármacos. A obesidade é um efeito colateral frequente em pacientes tratados com antipsicóticos convencionais de baixa potência, com alguns antipsicóticos atípicos e com os principais estabilizadores de humor^4,7-9.

O impacto desse efeito adverso não deve ser desconsiderado. Fontaine et al.¹⁰ estimaram que, apesar da clozapina reduzir significativamente o comportamento suicida em pacientes com esquizofrenia, a consequente redução da mortalidade estaria sendo em grande parte anulada pelo aumento dos óbitos secundários às doenças causadas pelo ganho de peso. Corroborando essa hipótese, um seguimento por até 10 anos de uma coorte de 96 pacientes em uso de clozapina constatou valores elevados de mortalidade por causas cardiovasculares¹¹. No entanto, há também dados importante que a contradizem, visto que uma análise recente de estudos epidemiológicos realizados nos Estados Unidos nas últimas 3 décadas não confirmou a hipótese de que o ganho de peso levaria necessariamente a aumento de mortalidade¹².

Fatores etiológicos

O ganho de peso induzido por antipsicóticos e estabilizadores de humor é de etiologia multifatorial. Muitas dessas drogas estimulam o apetite e a preferência por alimentos doces ou gordurosos, o que supõe uma ação direta sobre sistemas metabólicos e centros nervosos ligados ao controle da saciedade e do peso⁷. Outros fatores, como a diminuição da atividade física (secundária à sedação provocada por algumas dessas drogas), o aumento da sede, levando à ingestão excessiva de líquidos adocicados, e a recuperação da perda de peso ocasionada pelo transtorno mental, também devem ser considerados^4,7,13-16.

Muitos estudos sobre ganho de peso induzido por psicofármacos voltaram-se para os sistemas de neurotransmissores no cérebro. A transmissão mediada por receptores á-adrenérgicos parece estimular o apetite, enquanto aquela mediada por receptores â-adrenérgicos, histaminérgicos e dopaminérgicos confere saciedade. A relação com os receptores serotoninérgicos é mais complexa, sendo que a estimulação de alguns subtipos leva à saciedade e à perda de peso⁷.

O bloqueio de receptores H₁ está envolvido no aumento do apetite e consequente ganho de peso. Diversos antipsicóticos bloqueiam receptores histamínicos, e parece existir relação logarítmica entre a afinidade com esses receptores e o ganho de peso, sendo a olanzapina a droga com maior afinidade^9,15. O bloqueio dopaminérgico provocado pelos antipsicóticos acarreta efeitos adversos orexígenos^16,17, seja por ação direta sobre os centros nervosos ligados ao apetite, seja pela hiperprolactinemia secundária⁹. O bloqueio dos receptores serotoninérgicos 5HT_2C também leva a aumento do apetite. Pesquisas sugerem que pacientes que apresentam alterações em genes que codificam esse receptor estariam mais suscetíveis ao ganho de peso induzido por esses medicamentos⁹. Todavia, a ziprasidona, um potente bloqueador desse receptor, não está implicada em ganho importante de peso. Esse paradoxo pode ser explicado pela ação anorexígena compensatória provocada pela inibição da recaptação de noradrenalina⁹. Por fim, sabe-se que o ganho de peso provocado por antipsicóticos, lítio e ácido valpróico ocorre mesmo na presença de níveis elevados de leptina, um hormônio associado à sensação de saciedade; postula-se que tais drogas poderiam reduzir a sensibilidade do hipotálamo à ação desse hormônio^7,9,16,18,19.

Em se tratando de estabilizadores de humor, fatores adicionais podem estar envolvidos. Uma ação insulin-like provocada pelo lítio na fase inicial do tratamento pode acarretar maior deposição de gordura. Ademais, o edema secundário à retenção de sódio e o hipotireoidismo subclínico também contribuem para o ganho de peso⁴. Já o mecanismo pelo qual o ácido valpróico provoca aumento de peso é ainda pouco conhecido; uma ação no sentido de inibir a oxidação de ácidos graxos pode estar envolvida²⁰.

Antipsicóticos e ganho de peso

A clozapina e a olanzapina são os antipsicóticos que acarretam maior ganho de peso. Meta-análise conduzida por Allison et al.²¹ estimou a alteração média de peso secundária aos antipsicóticos após 10 semanas. Em ordem decrescente, temos a clozapina (+3,99 kg), a olanzapina (+3,51 kg), a tioridazina (+3,49 kg), a clorpromazina (+2,10 kg), a risperidona (+2,0 kg) e o haloperidol (+0,48). A flufenazina (+0,43 kg) e a ziprasidona (+0,04 kg) não se associaram a ganho de peso estatisticamente significativo. A molindona associou-se a discreta perda de peso (-0,81 kg). A pimozida aparentemente não acarreta ganho de peso, mas os dados encontrados não permitiram análise adequada. Cabe ressaltar que o ganho de peso pode continuar por um período muito superior ao explicitado nesse estudo, chegando a até 46 semanas em pacientes em uso de clozapina²².

Outros estudos apresentaram achados semelhantes. Czobor et al.²³ analisaram um ensaio duplo-cego comparativo da eficácia do haloperidol (n = 36), clozapina (n = 38), olanzapina (n = 38) e risperidona (n = 39) após 14 semanas e constataram que somente o haloperidol não acarretou ganho de peso significativo. Nesse estudo, os autores encontraram forte associação entre ganho de peso e resposta terapêutica para a clozapina e a olanzapina, mas não para o haloperidol e a risperidona. Simpson et al.²⁴ compararam, em estudo duplo-cego, a eficácia e tolerabilidade da ziprasidona (n = 136) versus olanzapina (n = 133) em pacientes agudos com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo e, após 6 semanas, constataram haver aumento de peso e de índice de massa corporal (IMC) significativamente maior no grupo da olanzapina. Por fim, dados recentes foram apresentados pelo estudo Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE)²⁵. O CATIE, um ensaio clínico independente patrocinado pelo National Institute of Mental Health (NIMH), avaliou, em sua primeira etapa, a efetividade de antipsicóticos através da comparação independente de quatro antipsicóticos atípicos (olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona) e um antipsicótico tradicional (perfenazina). Nesse estudo, o número de pacientes em uso de olanzapina que apresentaram ganho de peso superior a 7% foi significativamente superior ao daqueles em uso de quetiapina, risperidona, perfenazina e ziprasidona (30% contra, respectivamente 16, 14, 12 e 7%). A média de ganho de peso por mês de tratamento foi de 0,9 kg para olanzapina, 0,2 kg para quetiapina, 0,2 kg para risperidona, -0,1 kg para a perfenazina e -0,1 kg para a ziprasidona²⁵.

O aripiprazol, não incluído no estudo CATIE e na meta-análise descrita acima, provavelmente não se associa a ganho de peso significativo. McQuade et al.²⁶ avaliaram participantes de um estudo controlado duplo-cego comparando aripiprazol e olanzapina no tratamento de esquizofrenia aguda. O grupo do aripiprazol apresentou perda média de peso de 1,37 kg na 26ª semana, contra um ganho de 4,23 kg no grupo da olanzapina. Quatorze por cento dos pacientes do grupo do aripiprazol apresentaram ganho de peso > 7% do peso inicial, contra 37% do grupo da olanzapina. Outro estudo aberto com pequeno número de pacientes sugeriu que o aripiprazol pode reverter o ganho de peso ocorrido em pacientes que fizeram uso prévio de outros antipsicóticos²⁷.

Ganho de peso ocorre também com alguns antipsicóticos de depósito. Silverstone et al.²⁸ avaliaram 226 pacientes em uso de decanoato de flufenazina ou decanoato de flupentixol e encontraram prevalência de obesidade quatro vezes maior que a da população em geral.

Estabilizadores de humor e ganho de peso

O ganho de peso é efeito colateral importante dos principais estabilizadores de humor. O tratamento crônico com lítio está associado a aumento de peso, chegando a mais de 10 kg em 20% dos pacientes⁴. O ácido valpróico também leva a ganho de peso inequívoco. McIntyre et al.²⁹, em estudo transversal aberto com 38 mulheres com TAB, concluíram que o ganho de peso provocado pelo ácido valpróico é semelhante àquele provocado pelo lítio. O ganho de peso, todavia, parece ser menor com a carbamazepina. Estudo retrospectivo conduzido por Corman et al.³⁰ constatou ganho de peso superior a 5% em 71% dos pacientes em uso de ácido valpróico (n = 70), contra 43% dos pacientes em uso de carbamazepina (n = 20). A lamotrigina, outro anticonvulsivante com alguma ação estabilizadora de humor, não está associada a ganho significativo de peso⁷.

HIPERGLICEMIA E DIABETES

A constatação de que a elevação dos níveis glicêmicos ou o surgimento de DM tipo II podem ser secundários ao uso de psicofármacos é demonstrada por diversos estudos⁸. Embora a maior parte dos casos de hiperglicemia e DM provocados por antipsicóticos atípicos esteja associada a ganho importante de peso, um número significativo ocorre em pacientes não-obesos. A clozapina e a olanzapina são as principais drogas associadas a esses efeitos adversos. Já os distúrbios no metabolismo da glicose causados pelos principais estabilizadores de humor (lítio e ácido valpróico) provavelmente são secundários ao ganho de peso.

Obesidade pré-tratamento, hipertensão arterial, história prévia de distúrbio na regulação da glicose e história familiar de DM são fatores de risco para o surgimento de DM tipo II induzido por antipsicóticos. Nos Estados Unidos, indivíduos pertencentes a etnias de ascendência hispânica ou africana também apresentam maior risco. A probabilidade de se desenvolver DM tipo 2 também seria mais elevada em pacientes com diagnóstico de esquizofrenia^14,16,31. Essa última assertiva, todavia, foi posta em xeque por um estudo controlado de Arranz et al.¹⁹, que demonstraram que a diminuição da sensibilidade à insulina e a hiperinsulinemia detectadas em pacientes com esquizofrenia estariam relacionadas não ao diagnóstico em si, mas ao uso prévio de antipsicóticos. A hiperglicemia associada aos antipsicóticos não parece ser dose-dependente; é reversível com a cessação do tratamento e tende a recidivar com a reintrodução da droga¹⁴.

Fatores etiológicos

A diminuição da sensibilidade à insulina conseqüente ao aumento da adiposidade visceral é o principal mecanismo pelo qual o excesso de peso leva às disfunções do metabolismo glicídico. Sowell et al.³² avaliaram, pelo método de clamp, a sensibilidade à insulina em indivíduos saudáveis em uso de olanzapina, risperidona ou placebo por um período de pouco mais de 2 semanas. Nesse estudo, a maior resistência à insulina correlacionou-se ao aumento do IMC. Da mesma forma, Newcomer et al.³³ compararam a sensibilidade à insulina em pacientes em uso de antipsicóticos e em controles e constataram que o aumento da resistência à insulina associou-se fortemente ao aumento da adiposidade.

Todavia, os efeitos adversos sobre o metabolismo glicídico não podem ser inteiramente explicados pelo ganho de peso. Segundo dados do FDA, 25% dos pacientes em uso de antipsicóticos que desenvolveram DM não apresentavam obesidade ou ganho de peso significativo^14,34. Howes et al.³⁵ acompanharam por 2,5 meses 20 pacientes com esquizofrenia em uso de clozapina e encontraram elevações significativas das glicemias de jejum e pós-teste de tolerância à glicose, que não se correlacionaram com aumento do IMC. Henderson et al.³⁶ avaliaram 36 pacientes com esquizofrenia em uso de antipsicóticos atípicos e demonstraram que olanzapina e clozapina provocam resistência à insulina significativamente maior que a risperidona, a despeito de não haver indivíduos obesos na amostra.

Outros mecanismos devem estar implicados nos distúrbios metabólicos induzidos pelos antipsicóticos. Ardizzone et al.³⁷ demonstraram que a clozapina, a risperidona, a flufenazina, a loxapina e a amoxapina inibem o transporte de glicose em cultura de células PC-12 e em células musculares de ratos, de forma dose-dependente. O bloqueio de receptores 5HT_1A das células â das ilhotas pancreáticas e a inibição da liberação de insulina por receptores á₂-adrenérgicos também têm sido apontados como possíveis causas nesse sentido^15,17.

A hipótese de uma ação sobre mecanismos neuroquímicos ou neuro-hormonais que regulam a homeostase da glicose não tem sido corroborada por estudos recentes. Howes et al.³⁸ demonstraram que a clozapina não altera os níveis séricos de hormônio de crescimento (GH), de insulin-like growth factor-1 (IGF-1) ou de insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1), substâncias que afetam a regulação da glicemia. O bloqueio de receptores dopaminérgicos hipotalâmicos talvez esteja envolvido, visto que se demonstrou que a bromocriptina, um agonista dopaminérgico, reduz os níveis glicêmicos em mulheres obesas não-diabéticas¹⁵. Todavia, o haloperidol, um potente antagonista de D₂, não induz hiperglicemia significativa em ratos, ao contrário do que ocorre com a clozapina, quetiapina e clorpromazina³⁹.

Os estabilizadores de humor provavelmente não acarretam efeitos diretos sobre o metabolismo da glicose; estes, quando ocorrem, seriam secundários ao ganho de peso^4,20,40.

Antipsicóticos, hiperglicemia e diabetes

Dos antipsicóticos atípicos, a clozapina e a olanzapina são as mais associadas a esse efeito adverso, embora haja relatos em menor número implicando também a quetiapina e a risperidona^8,14,15,34. Dentre os antipsicóticos convencionais, a clorpromazina e a tioridazina são as que mais se associam a DM¹⁴. Segundo dados do FDA, a maioria dos novos casos de DM surge nos primeiros 6 meses de tratamento³⁴. Revisões da literatura nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e Current Contents encontraram 20 relatos de caso de hiperglicemia ou DM associados à clozapina, 15 relatos associados à olanzapina, quatro relatos associados à quetiapina e dois relatos associados à risperidona. Em alguns casos, a apresentação inicial foi na forma de cetoacidose diabética^14,41,42. O risco é ainda menor com o haloperidol. Dados do FDA MedWatch revelaram 131 casos de hiperglicemia associada à risperidona contra somente 13 casos de hiperglicemia associada ao haloperidol⁴³. Mackin et al.⁴⁴ não encontraram correlação entre sensibilidade à insulina e o tipo de antipsicótico prescrito; todavia, uma tendência a maior prevalência de hiperglicemia em jejum e DM foi constatada em pacientes em uso de antipsicóticos atípicos. Henderson et al.¹¹, em estudo prospectivo com pacientes em uso de clozapina, estimaram em 43% a incidência de novos casos de DM para um período de 10 anos.

Bases de dados de sistemas de saúde ou de farmacovigilância também foram vasculhadas. Lund et al.⁴⁵ analisaram dados do Iowa Medicaid Program e encontraram, na faixa etária de 20 a 34 anos, risco relativo (RR) para DM significativamente maior para pacientes em uso de clozapina, se comparados àqueles em uso de antipsicóticos convencionais (RR = 2,5; IC95% 1,2-5,4). Contudo, a diferença deixou de ser significativa quando se considerou qualquer faixa etária. Sernyak et al.⁴⁶ analisaram dados de mais de 38.000 pacientes com esquizofrenia em uso de antipsicóticos e concluíram que os antipsicóticos atípicos acarretam probabilidade 9% maior de se ter DM, se comparados aos antipsicóticos convencionais. Entre os atípicos, a prevalência de DM foi significativamente maior com a clozapina, olanzapina e quetiapina; naqueles com menos de 40 anos, a prevalência também se elevou significativamente com a risperidona. Em termos gerais, as prevalências de DM em adultos com menos de 40 anos foram significativamente maiores em pacientes em uso de antipsicóticos atípicos ou convencionais, se comparadas às da população em geral. Koro et al.⁴⁷ avaliaram dados de mais de 18.000 pacientes com esquizofrenia do sistema de saúde do Reino Unido e concluíram que aqueles em uso de olanzapina apresentam risco aumentado para desenvolvimento de DM, seja se comparados ao grupo-controle (OR = 5,8; IC95% 2,0-16,7), seja se comparados a pacientes em uso de antipsicóticos convencionais (OR = 4,2; IC95% 1,5-12,2).

Análises baseadas em ensaios clínicos foram realizadas. Meyer⁴⁸ comparou os parâmetros metabólicos de pacientes em uso de olanzapina e risperidona e encontrou elevação da glicemia significativamente maior no grupo da olanzapina. Howes et al.³⁵ mensuraram os níveis glicêmicos de 20 pacientes com esquizofrenia antes e após um período médio de 2,5 meses de tratamento com clozapina e encontraram elevações significativas das glicemias de jejum e pós-teste de tolerância à glicose. Dos pacientes examinados, um desenvolveu DM, oito passaram a apresentar tolerância alterada à glicose, e dois passaram a apresentar glicemia alterada em jejum. Lindenmayer et al.⁴⁹ analisaram um ensaio duplo-cego de 14 semanas de duração, com 101 pacientes em uso de clozapina, olanzapina, risperidona e haloperidol, e constataram que somente a risperidona não se associou a elevação significativa da glicemia. Dos participantes do estudo, seis em uso de clozapina, quatro em uso de olanzapina, três em uso de risperidona e um em uso de haloperidol apresentaram, durante o estudo, glicemia de jejum > 125 mg/dl. No estudo duplo-cego já citado de Simpson et al.²⁴, tanto a olanzapina quanto a ziprasidona não acarretaram elevação significativa da glicemia de jejum; no entanto, a olanzapina associou-se à elevação da insulina sérica, do peptídeo C e da resistência à insulina, medida pelo índice Homeostasis Model Assessment (HOMA). Na avaliação de Henderson et al.³⁶, de pacientes com esquizofrenia não-obesos, o uso de clozapina e de olanzapina associou-se a uma maior resistência à insulina do que o uso de risperidona. Não existem, ainda, relatos de DM deflagrado por ziprasidona. A incidência de hiperglicemia nos estudos clínicos com essa droga é próxima àquela associada ao placebo³⁴. No estudo CATIE, as médias de elevação da glicemia e as porcentagens de hemoglobina glicada (ajustadas por tempo de exposição à droga) foram de 13,7 mg/dl e 0,40% para a olanzapina, 7,5 mg/dl e 0,04% para a quetiapina, 6,6 mg/dl e 0,07% para a risperidona, 5,4 mg/dl e 0,09% para a perfenazina e 2,3 mg/dl e 0,11% para a ziprasidona. O valor de hemoglobina glicada do grupo da olanzapina foi significativamente mais elevado do que os demais; o mesmo não ocorreu com as médias de elevação de glicemia²⁵.

Estudos de curto prazo também colocaram a incidência de hiperglicemia desencadeada pelo aripiprazol como semelhante ao placebo³⁴. O uso de aripiprazol poderia, inclusive, melhorar os distúrbios do metabolismo da glicose induzidos por outros antipsicóticos. Littrell et al.²⁷ avaliaram 10 pacientes com esquizofrenia identificados como resistentes à insulina, cujo antipsicótico foi substituído pelo aripiprazol. Após 16 semanas, 70% dos pacientes apresentaram melhora da resistência à insulina, medida pelo índice HOMA (p = 0,04).

Alguns estudos transversais não corroboram alguns dos achados acima. Mukherjee et al.⁵⁰ avaliaram pacientes com esquizofrenia internados em instituição de longa permanência e encontraram maior prevalência de DM naqueles que não estavam em uso de antipsicóticos. Hägg et al.⁵¹ compararam a prevalência de DM e tolerância alterada à glicose em pacientes em uso de clozapina e em pacientes em uso de antipsicóticos depot (haloperidol, zuclopenthixol, flufenazina, perfenazina ou flupenthixol) e não encontraram diferença significativa (12 e 10% no grupo da clozapina contra 6 e 3% no grupo da medicação depot). Todavia, a média de idade no grupo em uso de medicação depot era significativamente maior.

Falhas metodológicas não contornadas por grande parte dos estudos acima exigem que sejam encarados com cuidado. O DM é, em geral, subdiagnosticado, e estudos em bases de dados não permitem corrigir esse problema. Ademais, não é possível o controle de alguns fatores de confusão, como, por exemplo, uso prévio de outras drogas^16,34. Por fim, a prescrição de antipsicóticos atípicos pode refletir a presença de formas mais graves de psicose – o que é sabidamente verdadeiro para a clozapina – ou o acesso a serviços de saúde de melhor qualidade, onde há maior possibilidade de diagnóstico de DM¹⁶.

Estabilizadores do humor, hiperglicemia e diabetes

A ocorrência de diminuição da tolerância à glicose após tratamento subcrônico com lítio não foi comprovada por Vestergaard & Schou⁴⁰. Esses autores acompanharam 460 pacientes por até 6 anos e não encontraram elevação significativa de valores glicêmicos, sendo que somente um desses pacientes desenvolveu diabetes. McIntyre et al.²⁹ avaliaram transversalmente mulheres portadoras de TAB em uso de ácido valpróico (n = 18) ou lítio (n = 20) e não encontraram valores de glicemia que diferissem significativamente entre si ou da média do intervalo de normalidade.

DISLIPIDEMIAS

A maioria dos trabalhos sobre dislipidemia e psicofármacos diz respeito aos antipsicóticos. Dentre esses, novamente a clozapina e a olanzapina são as mais implicadas, com os maiores aumentos no colesterol total, LDL-colesterol (LDL) e triglicerídeos e com maior diminuição do HDL-colesterol (HDL)^8,52. Os estudos sobre a quetiapina são contraditórios, principalmente no que diz respeito à elevação da trigliceridemia⁵². A ação deletéria da risperidona sobre o metabolismo lipídico é questionável, sendo que há dados apontando, inclusive, em sentido contrário⁵². O risco de hiperlipidemia com haloperidol é também questionável⁴⁹. A ziprasidona e o aripiprazol parecem não causar efeitos deletérios sobre o metabolismo lipídico^24,26,52. Os estudos são contraditórios no que tange à dislipidemia causada pelos estabilizadores de humor, havendo, inclusive, alguns estudos que apontaram efeitos benéficos em pacientes em uso de ácido valpróico ou carbamazepina.

Fatores etiológicos

As dislipidemias secundárias aos antipsicóticos e estabilizadores de humor podem ser, em sua maior parte, explicadas pelo ganho de peso. Todavia, alguns estudos clínicos não encontraram correlação entre ganho de peso e dislipidemia. Essas discrepâncias podem ser explicadas por falhas metodológicas desses estudos, como período curto de acompanhamento e ausência de controle para valores iniciais de IMC ou para uso prévio de outros antipsicóticos⁵². Postula-se, porém, a existência de outros mecanismos ainda pouco conhecidos na gênese da dislipidemia associada aos psicofármacos. Em se tratando de antipsicóticos, as alterações no metabolismo lipídico podem estar relacionadas à estrutura de três anéis dos compostos dibenzodiazepínicos (clozapina, quetiapina e olanzapina), de configuração espacial similar ao núcleo fenotiazínico, que também está implicado em efeitos adversos sobre o metabolismo lipídico⁵².

Antipsicóticos e dislipidemias

Distúrbios do metabolismo lipídico estão associados ao uso de antipsicóticos tradicionais ou atípicos, embora nem todas as drogas estejam implicadas nessa associação. Dentre os antipsicóticos tradicionais, os fenotiazínicos são os que acarretam maior risco de dislipidemia. Sasaki et al.⁵³ constataram, em estudo transversal controlado, que o uso prolongado de antipsicóticos fenotiazínicos associa-se a níveis de HDL significativamente mais baixos (p < 0,001) e níveis de triglicerídeos significativamente mais elevados (p < 0,05). Os autores relataram também que uso de fenotiazínicos por apenas 1 semana reduziu em 24% os níveis de HDL. Em análise dos dados do Iowa Medicaid Program, elevação significativa na taxa de incidência de dislipidemias foi encontrada em pacientes em uso de clozapina, se comparados àqueles em uso de antipsicóticos tradicionais, porém somente para a faixa etária de 20 a 34 anos (RR = 2,4; IC95% 1,1-5,2)⁴⁵. No estudo de Lindenmayer et al.⁴⁹, tanto a olanzapina como a clozapina associaram-se à elevação dos níveis de colesterol total, o mesmo não ocorrendo com a risperidona e o haloperidol. Henderson et al.¹¹, em acompanhamento de pacientes em uso de clozapina por até 10 anos, encontraram elevação significativa dos triglicerídeos séricos, mas não do colesterol total. Koro et al.⁵⁴ analisaram banco de dados com mais de 18.000 pacientes com esquizofrenia e constataram que o uso de olanzapina se associou a aumento de quase cinco vezes na incidência de dislipidemia, se comparados ao grupo-controle (OR = 4,65; IC95% 2,44-8,85), e de mais de três vezes, se comparada aos antipsicóticos tradicionais (OR = 3,36; IC95% 1,77-6,39). O uso de antipsicóticos tradicionais também se associou significativamente a dislipidemia, o mesmo não ocorrendo com o uso de risperidona. Meyer⁴⁸ comparou pacientes em uso de risperidona e olanzapina após 1 ano de tratamento e encontrou elevação do colesterol total e dos triglicerídeos significativamente maior com a olanzapina. Alméras et al.⁵⁵ avaliaram pacientes após 6 meses de uso de olanzapina e risperidona. O uso de olanzapina associou-se a maior trigliceridemia, a níveis elevados de apolipoproteína B, a menores níveis de HDL e a menor diâmetro das partículas LDL, se comparado ao uso de risperidona ou ao grupo-controle. Os níveis de HDL foram menores com o uso de risperidona, se comparados aos do grupo-controle. Todavia, os níveis de triglicerídeos, colesterol total e de LDL também foram inferiores aos do grupo-controle. No estudo de Simpson et al.²⁴, a ziprasidona, ao contrário da olanzapina, não se associou a elevação dos níveis de colesterol total, LDL ou triglicerídeos; ambos os tratamentos não alteraram significativamente os níveis de HDL. Análise de um ensaio randomizado duplo-cego comparando olanzapina e aripiprazol em pacientes com esquizofrenia evidenciou piora do perfil lipídico após 26 semanas para o grupo da olanzapina, com diferença significativa entre os grupos para os níveis de colesterol total, HDL e triglicerídeos²⁶. No estudo CATIE, as médias de elevação do colesterol total e dos triglicerídeos séricos (ajustados por tempo de exposição à droga) foram de 9,4 mg/dl e 40,5 mg/dl para a olanzapina, 6,6 mg/dl e 21,2 mg/dl para a quetiapina, -1,3 mg/dl e -2,4 mg/dl para a risperidona, 1,5 mg/dl e 9,2 mg/dl para a perfenazina e -8,2 mg/dl e -16,5 mg/dl para a ziprasidona. A diferença entre as drogas foi significativa para ambas as médias; porém, não foi informado qual delas respondeu por essa diferença²⁵.

Estabilizadores de humor e dislipidemias

Os estudos são discordantes no que tange aos estabilizadores de humor. Efeitos benéficos foram encontrados por alguns autores, principalmente em crianças com epilepsia. Heldenberg et al.⁵⁶ avaliaram crianças epilépticas (n = 33) em uso de anticonvulsivantes (fenobarbital, ácido valpróico ou carbamazepina) e concluíram que, se comparadas a controles saudáveis, estas apresentavam níveis mais elevados de HDL. As que estavam em uso de ácido valpróico apresentaram também redução dos níveis de LDL. Outro estudo controlado, também com crianças recebendo tratamento anticonvulsivante (n = 208), não detectou alterações significativas nos níveis de HDL e triglicerídeos associadas ao uso de carbamazepina ou ácido valpróico. Contudo, no grupo em uso de carbamazepina, houve elevação significativa dos níveis de colesterol total⁵⁷. Calandre et al.⁵⁸ avaliaram 101 pacientes em tratamento anticonvulsivante por, no mínimo, 3 meses. Quando comparados a controles pareados por sexo e idade, os pacientes em uso de ácido valpróico (n = 48) apresentaram valores de colesterol total e LDL significativamente mais baixos; já aqueles em uso de carbamazepina (n = 34) apresentaram valores significativamente elevados de HDL e apoliproteína A. No estudo transversal aberto de McIntyre et al.²⁹, com mulheres com TAB em uso de lítio (n = 20) e ácido valpróico (n = 18), os níveis de colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos não diferiram significativamente da média do intervalo de normalidade ou entre os dois grupos. Em termos absolutos, o perfil lipídico do grupo em uso de ácido valpróico foi pior que o do grupo em uso de lítio. Casey et. al.⁵⁹ analisaram um ensaio clínico para avaliar a eficácia da associação de divalproex ao tratamento com risperidona ou olanzapina na esquizofrenia aguda e constataram um efeito protetor sobre a elevação do colesterol total nos grupos que utilizaram a terapia combinada. Todavia, em sentido contrário, Isojärvi et al.²⁰ encontraram níveis elevados de triglicerídeos e níveis reduzidos de HDL em mulheres com epilepsia em uso de ácido valpróico, se comparadas a controles. A lamotrigina, por sua vez, não se associou a alterações do metabolismo lipídico.

SÍNDROME METABÓLICA

Os trabalhos sobre a associação dos psicofármacos com a síndrome metabólica (SM) são ainda em número muito reduzido. Os poucos estudos existentes dizem respeito somente aos antipsicóticos.

Casey et al.⁶⁰ compararam pacientes em uso de aripiprazol (n = 504) e olanzapina (n = 505) para detectar a incidência ou exacerbação de SM após 16 semanas. A ocorrência desses eventos foi de 8,5% (± 1,7%) para aripiprazol versus 14,4% (± 1,9%) para olanzapina e, após 1 ano, de 10% (± 1,9) para aripiprazol versus 20,05 (± 2,3%) para a olanzapina (RR = 2,1; IC95% 1,3-3,1). Os autores não descreveram os critérios usados para o diagnóstico de SM. Kato et al.⁶¹ avaliaram a presença de SM em 48 pacientes com esquizofrenia e, embora tenham encontrado prevalência aumentada de SM, não encontraram associação entre SM e o uso de algum antipsicótico específico. Metade dos pacientes estava em uso de clozapina, 21% em uso de haloperidol, 15% em uso de olanzapina e 15% em uso de risperidona. Mackin et al.⁴⁴, em estudo transversal com 103 pacientes ambulatoriais em uso de antipsicóticos, encontraram oito deles que preenchiam critérios para SM, todos eles em uso de antipsicóticos atípicos. A pressão arterial, um dos critérios para o diagnóstico de SM, não foi mensurada nesse estudo, o que faz supor que o número de pacientes acometidos seja maior.

CONCLUSÃO

Essa revisão permitiu concluir que efeitos adversos metabólicos ainda são desafios importantes a serem vencidos pela psicofarmacologia. A ocorrência de ganho significativo de peso ocorre com frequência em pacientes em uso de clozapina, olanzapina e antipsicóticos tradicionais de baixa potência. Os principais estabilizadores de humor também estão associados a ganho importante de peso. Outros efeitos adversos metabólicos, como hiperglicemia, DM tipo II e dislipidemias, também ocorrem com os antipsicóticos citados, seja devido ao ganho de peso, seja por ação deletéria direta sobre o metabolismo da glicose. A associação dos estabilizadores de humor com os transtornos do metabolismo da glicose e com as dislipidemias é questionável; quando ocorre, parece ser secundária ao ganho de peso.

Apesar de o FDA recomendar que todo paciente em uso de antipsicótico atípico seja monitorado para ocorrência de hiperglicemia ou DM tipo II, os estudos demonstraram que algumas dessas drogas provocam poucos efeitos adversos metabólicos. Novos antipsicóticos, como a ziprasidona e o aripiprazol, parecem não apresentar efeitos colaterais importantes sobre o peso e sobre o metabolismo glicídico e lipídico. A incidência de DM tipo II ou de ganho de peso com a risperidona é pequena, se comparada com a da clozapina ou olanzapina. Postula-se, inclusive, que a risperidona possua algum efeito benéfico sobre as dislipidemias. O ganho de peso em pacientes em uso haloperidol também é menor, sendo improvável a ocorrência de DM secundário a essa droga.

Por fim, é importante que o psiquiatra, ao prescrever tais medicações, conheça seus diferentes perfis de efeitos adversos, para que possa pesar as vantagens e desvantagens do uso de cada uma em cada paciente em particular. Atento a esses efeitos colaterais, ele poderá também orientar preventivamente seus pacientes quanto à necessidade de uma dieta saudável e da prática de atividade física.

 Correspondência:

Paulo J. R. Teixeira

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