REPETIÇÃO DA HISTÓRIA: DIRETRIZES PARA RESOLVER PROBLEMAS COMUNS NA CIÊNCIA PSICODÉLICA

Abril de 2024 – Vol. 29 – Nº 4

Michiel van Elk https://orcid.org/0000-0002-7631-3551^1,* and Eiko I. Fried^2,*

Therapeutic Advances in PsychopharmacologyVolume 13, 2023

Resumo

A pesquisa na última década expressou considerável otimismo sobre o potencial clínico dos psicodélicos para o tratamento de transtornos mentais. Este optimismo reflecte-se num aumento de trabalhos de investigação, investimentos por parte de empresas farmacêuticas, patentes, cobertura midiática, bem como em mudanças políticas e legislativas. No entanto, a ciência psicodélica enfrenta sérios desafios que ameaçam a validade das principais descobertas e levantam dúvidas quanto à eficácia e segurança clínicas. Neste artigo, apresentamos os 10 desafios mais urgentes, agrupados em problemas fáceis, moderados e difíceis. Mostramos como esses problemas ameaçam a validade interna (os efeitos do tratamento são devidos a fatores não relacionados ao tratamento), a validade externa (falta de generalização), a validade de construto (mecanismo de funcionamento pouco claro) ou a validade da conclusão estatística (as conclusões não decorrem dos dados e métodos). Esses problemas tendem a ocorrer simultaneamente em estudos psicodélicos, limitando as conclusões que podem ser tiradas sobre a segurança e eficácia da terapia psicodélica. Fornecemos um roteiro para enfrentar estes desafios e partilhamos uma lista de verificação que investigadores, jornalistas, financiadores, decisores políticos e outras partes interessadas podem utilizar para avaliar a qualidade da ciência psicadélica. É necessário abordar os problemas de hoje para descobrir se o otimismo em relação ao potencial terapêutico dos psicodélicos foi justificado e para evitar que a história se repita. Palavras-chave ciência aberta, psicodélicos, psicoterapia, práticas de pesquisa questionáveis, validade

Introdução

Os psicodélicos são substâncias que alteram a mente e incluem alucinógenos serotoninérgicos [por ex. psilocibina, dietilamida do ácido lisérgico (LSD) e dimetiltriptamina (DMT)], entactogénios [por ex. 3,4-metilenodioxi-metanfetamina (MDMA)] e dissociativos (por exemplo, cetamina). Na última década, testemunhamos um entusiasmo crescente em relação à aplicação clínica de psicodélicos. Os resultados preliminares de ensaios clínicos utilizando terapia psicodélica parecem mostrar potencial para o tratamento de uma ampla variedade de transtornos mentais, incluindo transtorno depressivo maior (TDM),1 ansiedade de fim de vida2 e dependência.3 Resultados da fase II e estudos de fase III indicam que a psicoterapia assistida por MDMA pode ser eficaz no tratamento do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).4 E a cetamina está sendo cada vez mais usada em pacientes com depressão resistente ao tratamento ou ideação suicida.5,6 A pesquisa também parece mostrar que os psicodélicos têm efeitos benéficos em voluntários saudáveis. Os participantes da pesquisa experimental classificaram as viagens psicodélicas como um dos eventos de vida mais significativos de todos os tempos,7,8 e as experiências psicodélicas, por sua vez, parecem causar outros resultados positivos, como um estilo de vida mais saudável,9 aumento da atenção plena,10 maior criatividade e resolução de problemas,11 comportamento pró-ambiental12 e sentimentos de conexão.13 Tomados em conjunto, os aparentes benefícios dos psicodélicos levaram a mudanças significativas no cenário da saúde mental. Nos Estados Unidos, surgiram mais de 500 “clínicas especializadas em cetamina”14 que oferecem infusões de cetamina aos pacientes.15 A psicoterapia assistida por MDMA aguarda a aprovação da FDA como medicamento para o tratamento do TEPT,4 e o uso não médico da psilocibina tem já foi legalizado em Oregon16; outros estados deverão seguir o exemplo.17 Centros em Portugal, na Holanda e na América do Sul organizam retiros legais de psilocibina ou ayahuasca para o tratamento do TDM18 e a Austrália reconheceu oficialmente os psicadélicos como medicamentos no início de 2023.19 As empresas farmacêuticas fizeram investimentos consideráveis ​​em investigação clínica e apresentaram patentes sobre a produção de psicodélicos (por exemplo, para sintetizar um polimorfo de psilocibina), bem como sobre processos terapêuticos, por exemplo, a formação de terapeutas; cf. Smith e Appelbaum.20 Isto resultou numa enxurrada de diferentes aplicações clínicas, que podem ser amplamente agrupadas como “terapia psicodélica”, da qual a psicoterapia assistida por psicodélicos é a aplicação específica de substâncias psicodélicas inseridas num contexto psicoterapêutico.

Ameaças à validade na pesquisa psicodélica Contudo, vemos muitas razões para estarmos seriamente preocupados com este optimismo. Neste artigo, destacamos 10 desafios principais que a ciência psicodélica enfrenta atualmente. Estes desafios ameaçam quatro tipos de validade21,22 e lançam sérias dúvidas sobre as inferências que foram tiradas na investigação realizada na última década. As ameaças à validade interna são melhor encaradas como explicações rivais e levantam dúvidas sobre se uma intervenção psicadélica específica, em vez de outros factores, explica os resultados de um estudo. A validade externa refere-se à generalização dos resultados da pesquisa da amostra estudada para a população de interesse. A validade do construto diz respeito à questão de como os construtos de um estudo são operacionalizados e quais são os mecanismos exatos de funcionamento. Finalmente, a validade das conclusões estatísticas diz respeito à medida em que as conclusões, baseadas nos dados e nas análises estatísticas, são garantidas. Em estudos psicodélicos, a validade interna é comumente ameaçada pela falta de grupos de controle, pelo problema da cegueira e pelos efeitos do placebo. As principais fontes de ameaças à validade externa são estudos de baixo poder e um forte viés de seleção na inclusão de participantes. As ameaças à validade do construto incluem problemas de medição, bem como a falta de efeitos de tratamento e mecanismos de ação a longo prazo. A validade das conclusões estatísticas é ameaçada pelo problema das comparações múltiplas, pelos conflitos de interesse (COI), pela mudança de resultados e por outras práticas de investigação questionáveis. É digno de nota que estas ameaças à validade são bem compreendidas,21 e é, portanto, surpreendente que a ciência psicadélica pareça ignorar muitas das lições aprendidas em décadas de investigação. Grande parte do trabalho recente é a história se repetindo. Revisões anteriores sobre terapia psicodélica concentraram-se na falta de dados de segurança suficientes,23 na falta de práticas de ciência aberta,24 no problema de quebrar a cegueira25 e no papel das expectativas e dos efeitos placebo.26 Neste artigo, adotamos uma perspectiva mais ampla. Primeiro, destacamos os 10 desafios mais pertinentes e discutimos como estes problemas ameaçam inferências válidas. Concluímos que, como essas ameaças à validade frequentemente ocorrem simultaneamente em estudos psicodélicos, é prematuro tirar conclusões firmes sobre a segurança e eficácia da terapia psicodélica. Em segundo lugar, porque as soluções para alguns destes problemas estão mais facilmente disponíveis do que para outros, classificamos os problemas como fáceis, moderados ou difíceis, dependendo dos métodos e recursos necessários para os resolver. Terceiro, sugerimos como os problemas podem ser mitigados e consideramos soluções em termos de métodos científicos (por exemplo, medidas, estatísticas e relatórios mais rigorosos) e de recursos (por exemplo, mais financiamento, mais terapeutas, mais tempo, mais participantes). Finalmente, resumimos recomendações concretas para investigadores e médicos avançarem (ver Tabela 1) e fornecemos uma lista de recursos para revisores, jornalistas, financiadores e decisores políticos para facilitar a avaliação precisa da qualidade e do rigor dos estudos psicadélicos (ver Tabela 2). .

Os problemas fáceis

Os problemas que são relativamente fáceis de resolver na ciência psicodélica incluem (1) inferências estatísticas inválidas e práticas de pesquisa questionáveis, (2) COIs e (3) segurança e eventos adversos. Inferências estatísticas inválidas e práticas de pesquisa questionáveis Uma conclusão é válida se as inferências decorrem das evidências apresentadas. Existem dois níveis de desafios aqui. Primeiro, os autores da literatura psicodélica tiraram regularmente conclusões que são enganosas ou claramente contrastantes com os dados. Seguem quatro exemplos para mostrar que esse problema é uma prática comum. Abbar et al.27 descobriram em um ensaio clínico randomizado (ECR) comparando cetamina com placebo que não houve benefício persistente da cetamina em relação ao placebo no momento de saída do ensaio na semana 6, mas concluiu em resumo que ‘cetamina [. . .] tem benefícios persistentes para cuidados intensivos em pacientes suicidas”. Ionescu et al.28 descobriram em um estudo aberto com cetamina que apenas 2 de 14 pacientes apresentaram melhora sustentada no acompanhamento de 3 meses (o que pode muito bem ser devido ao efeito placebo ou outros fatores), mas o título do artigo lê-se ‘Reduções Rápidas e Sustentadas na Ideação Suicida Atual’ (nosso destaque). Palhano-Fontes et al.29 concluíram em seu estudo sobre a ayahuasca (n = 14 tratamento, n = 15 placebo) que ‘a cegueira foi adequadamente preservada’, quando todos os participantes do grupo de tratamento disseram acreditar ter recebido ayahuasca, mas menos da metade dos participantes do grupo placebo disseram isso. E Daws et al.30 compararam dois braços de tratamento, incluindo um que utilizava psicoterapia assistida por psilocibina, entre si, concluindo que um tratamento superou o outro, apesar da falta de um termo de interação estatisticamente significativo entre os tratamentos. Periódicos, revisores, financiadores e instituições científicas precisam responsabilizar os autores por tais inferências. O segundo nível de desafios ocorre quando práticas de investigação questionáveis ​​– que geralmente andam de mãos dadas com a falta de transparência – levantam dúvidas sobre a validade das conclusões.31–33 Uma prática comum diz respeito à flexibilidade em relação à análise de medidas de resultados primários, o que é comum na ciência psicodélica. Um recente ensaio de fase II34 que administrou psilocibina para depressão resistente ao tratamento, financiado por uma empresa farmacêutica, registou o seu resultado primário em clinictrials.gov para o período de tempo “até 12 semanas”, o que permite graus de liberdade na obtenção de resultados estatisticamente significativos e ameaça gravemente inferências válidas. Outro estudo, que usou cetamina para tratar a depressão35, mudou um desfecho secundário para um primário um ano após o início da coleta de dados, e a publicação não contém resultados no período de 2 semanas que possam ser encontrados no registro clinictrials.gov (https:// osf.io/uhdrp). Ainda outro ensaio com psilocibina para a depressão30 analisou um resultado diferente do registado em clinictrials.gov.36 Em todos estes casos, permanecem dúvidas se resultados igualmente positivos teriam ocorrido se procedimentos mais rigorosos tivessem sido implementados. Outra preocupação está relacionada aos múltiplos testes. Os estudos psicodélicos geralmente contêm uma enxurrada de resultados diferentes, incluindo medidas fisiológicas, neurais, cognitivas e de autorrelato. Isso aumenta drasticamente as chances de resultados falsos positivos quando não tratado adequadamente. Por exemplo, um artigo recente sobre a eficácia da terapia psicodélica concluiu que vários resultados secundários favoreciam claramente a psilocibina em relação ao escitalopram, mas a falta de correcção para múltiplos testes levanta dúvidas sobre a validade destas descobertas.1 Na nossa própria investigação sobre microdosagem de psilocibina, incluiu seis tarefas diferentes, com múltiplos subcomponentes e medidas por tarefa,37 totalizando o número de medidas dependentes para mais de 20. Encontramos efeitos da microdosagem de psilocibina em dois resultados. Mas como tínhamos todos os resultados pré-registrados de forma transparente e essas duas descobertas não sobreviveram à correção de vários testes, elas provavelmente refletiram descobertas fortuitas.

Existem outros problemas, como a remoção seletiva de outliers que resultam em resultados significativos, plausíveis para os efeitos observados. Estas preocupações andam de mãos dadas com evidências de vieses de publicação substanciais na literatura de ensaios clínicos, tanto para intervenções farmacológicas39 como psicoterapêuticas.40 Isto significa que resultados significativos em ensaios têm muito mais probabilidade de serem publicados em revistas científicas, enquanto resultados não significativos muitas vezes não são publicados. , inflacionando os tamanhos dos efeitos meta-analíticos e ameaçando a validade das conclusões estatísticas. Vemos dois caminhos principais a seguir. Primeiro, os periódicos precisam avaliar os artigos de pesquisa com mais rigor. Isto inclui a verificação por especialistas em ensaios clínicos e estatísticos, sem conflitos de interesse. Para o artigo de Daws et al.30 mencionado acima, aplaudimos um dos revisores por reconhecer abertamente que não detectou um problema estatístico, o que pode ter impactado a revisão do artigo e, portanto, as principais conclusões do artigo.38 Para Para promover a transparência e a responsabilização, as revisões devem ser publicadas juntamente com os artigos, dando à comunidade científica informações sobre o rigor do processo de revisão. Os periódicos também devem comparar o manuscrito com o protocolo do ensaio clínico e o plano de análise estatística. Artigos cujas conclusões contrastem com as evidências apresentadas não devem ser considerados para publicação. Em segundo lugar, os graus de liberdade e a falta de transparência dos investigadores que promovem práticas de investigação questionáveis ​​podem ser reduzidos pela adesão às melhores práticas. Estas incluem a publicação de resultados nulos, por exemplo, no formato de resultados nulos numa breve secção41; relatar todas as medidas e tarefas, de preferência no documento principal, em vez de em algum lugar dos Materiais Suplementares; e pré-registrar estudos de pesquisa (incluindo medidas de resultados e análises estatísticas) para distinguir entre resultados exploratórios e confirmatórios.42 O formato de publicação de relatórios registrados oferece uma ferramenta útil para aumentar a transparência, fornecendo aos autores feedback de revisão por pares antes de conduzir um estudo e (se aceito) uma publicação garantida mesmo em caso de resultados nulos.43 É digno de nota que já existem melhores práticas bem estabelecidas que demonstraram aumentar a transparência na notificação de ensaios clínicos,44 como os relatórios Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) diretrizes especificando 25 critérios.45 Infelizmente, as diretrizes nem sempre são levadas tão a sério como deveriam – por exemplo, uma auditoria da literatura de ensaios clínicos em psicologia clínica indicou que os (pré-)registros estavam frequentemente incompletos e careciam de informações suficientes para serem reproduzíveis. 46 No geral, consideramos que soluções para estes problemas estão prontamente disponíveis; exigem principalmente a implementação de métodos científicos e estatísticos mais rigorosos e avaliações e relatórios transparentes.

COIs com estudos patrocinados

As primeiras pesquisas sobre psicodélicos foram frequentemente iniciadas por centros acadêmicos e apoiadas por organizações filantrópicas, por exemplo, a Associação Multidisciplinar de Estudos Psicodélicos (MAPS); cf. Mitchell et al.4 Mais recentemente, as empresas farmacêuticas envolveram-se,47 levando a COIs financeiros para alguns fundadores e autores. Os IPO por si só não são um sinal de alerta, mas as conclusões dos artigos com IPO devem ser interpretadas com cuidado extra, uma vez que tendem a acompanhar práticas problemáticas. Por exemplo, uma análise de 397 ensaios clínicos em psiquiatria mostrou que os estudos que relataram um COI tinham cinco vezes mais probabilidade de relatar resultados positivos.48 Os COI também são pronunciados na literatura psicodélica: um artigo de opinião recente sobre cetamina para depressão resistente ao tratamento foi apresentado uma seção de COI quase cinco vezes maior que a seção de introdução do artigo49: de 25 autores, 19 declararam COIs, incluindo patentes para tratamento de depressão com cetamina. Não estamos convencidos de que a comunidade de investigação leve sempre suficientemente a sério as melhores práticas de IPO. Por exemplo, embora os organizadores da conferência de ciência psicodélica 2023 (com mais de 300 palestrantes) tenham originalmente seguido os protocolos de divulgação recomendados,50 pedindo aos palestrantes que declarassem COIs em um slide de apresentação dedicado, os slides foram removidos pelos organizadores antes das palestras e movidos para o aplicativo móvel de conferência. No futuro, as decisões políticas devem basear-se em revisões sistemáticas e não narrativas, uma vez que as revisões narrativas permitem mais graus de liberdade para obter os resultados desejados.51 Especialistas independentes da indústria devem estar envolvidos em todas as fases do processo de ensaio clínico, incluindo a concepção do estudo, coleta de dados, análise, redação e revisão por pares. Além disso, encorajamos todas as revistas a publicarem COIs de uma forma publicamente acessível, em vez de os colocarem atrás de acessos pagos. Os COI também devem ser comunicados claramente em apresentações em conferências científicas, em vez de serem ignorados ou ocultados em aplicações online. As ferramentas de transparência e ciência aberta fornecem soluções científicas e ajudam a proteger contra os COI. Essas ferramentas incluem: pré-registro; cegamento dos membros do grupo ao conduzir análises; análises multiversos, um método para avaliar a robustez e as condições de contorno de um efeito específico52; e abordagens de muitos analistas, veja, por exemplo.53 Essas soluções estão todas prontamente disponíveis e implementá-las aumentará a validade das conclusões estatísticas da ciência psicodélica. Disponibilizar mais financiamento público para a realização de investigação independente é outro pré-requisito para salvaguardar a investigação contra os COI.

Segurança e eventos adversos Faltam informações suficientes sobre riscos, perigos e eventos adversos potenciais para tirar conclusões de que os psicodélicos são seguros para uso no contexto de tratamentos de saúde mental. Por exemplo, embora a escetamina (na forma de spray nasal) tenha sido aprovada pela FDA para a depressão resistente ao tratamento em 2019, há evidências de que o processo de aprovação ignorou sinais de alerta,14 e uma meta-análise de 2021 concluiu que havia dados insuficientes sobre a segurança a longo prazo da cetamina.54 Uma análise recente encontrou uma subnotificação sistemática de estudos de eventos adversos graves sobre a segurança e eficácia da escetamina na depressão55: 41,5% dos eventos adversos graves encontrados em clinictrials.gov não foram relatados em artigos publicados, e quase todos eles (88 de 94) ocorreram nos braços de tratamento com escetamina, e não nos braços de placebo. Vemos problemas semelhantes para outras drogas agora. Os eventos adversos da terapia com MDMA e alucinógenos serotoninérgicos clássicos não são avaliados e relatados sistematicamente.56 Falta uma definição simples de um evento adverso na pesquisa psicodélica, e faltam medições padronizadas e relatórios transparentes de eventos adversos. A maioria dos estudos baseia-se apenas em relatos espontâneos de pacientes ou terapeutas, o que, por sua vez, requer um processo cuidadoso de interpretação para avaliar se o evento adverso pode ser atribuído especificamente à terapia psicodélica. E eventos adversos ocorrem.57 Um ensaio clínico recente usando terapia psicodélica34 relatou aumento de ideação suicida e autolesão intencional no grupo de 10 e 25 mg de psilocibina, enquanto o grupo de controle que recebeu 1 mg de psilocibina permaneceu inalterado. No mesmo estudo, foram observados comportamentos suicidas em três pacientes, mas os autores concluíram numa reportagem na comunicação social que “estes casos foram provavelmente eventos aleatórios e não relacionados com a dose de psilocibina, que teria sido totalmente eliminada dos corpos dos pacientes”.58 Esta não é a interpretação mais cuidadosa dos dados, e notamos que a lógica oposta é aplicada a tratamentos bem-sucedidos: as pessoas melhoram apesar de o medicamento ter sido totalmente eliminado do corpo dos pacientes. Às vezes, as conclusões são radicalmente opostas às evidências apresentadas. Num estudo controlado por placebo utilizando a ayahuasca como intervenção para a depressão, 4 dos 15 participantes do grupo experimental (ou seja, ~27%) tiveram que ser hospitalizados durante 1 semana ‘por apresentarem uma condição mais delicada’.29 No entanto, os autores concluíram que o ‘estudo traz novas evidências que apoiam a segurança e o valor terapêutico dos psicodélicos’ (destaque nosso).

As experiências psicodélicas podem ter consequências adversas a curto e longo prazo. Os riscos de curto prazo incluem os efeitos desestabilizadores que os psicodélicos podem ter através das experiências que podem desencadear, que podem ser difíceis de lidar tanto para a pessoa como para o seu terapeuta59 – experiências que podem resultar de tudo, desde o aumento da agitação aguda até à desregulação emocional prolongada.60 Muitos as pessoas também relatam efeitos secundários adversos, incluindo alucinações recorrentes, aumento da ansiedade e desconforto fisiológico.61 A longo prazo, tais experiências também podem causar choques ontológicos, resultando numa mudança dramática nas visões de mundo religiosas e espirituais de uma pessoa.62 Num artigo recente, um paciente que participou de um estudo com psilocibina descreveu seu estado de confusão, ansiedade e angústia,60 resultando em uma busca longa e desesperada, incluindo o uso de práticas espirituais, técnicas de meditação e teologia. Isso ilustra os efeitos dramáticos que a terapia psicodélica pode ter em alguns pacientes e a necessidade de cuidadoso apoio espiritual, existencial, religioso e teológico,63 muito depois das sessões psicodélicas.64 Infelizmente, esse apoio normalmente não é incluído nos actuais ensaios clínicos que – muitas vezes financiados através de empresas farmacológicas – procuram intervenções eficazes em termos de custo e tempo. Isto talvez seja melhor resumido nas palavras de um paciente que recebeu psicoterapia assistida por MDMA: ‘(. . .) eles abriram meu peito e repararam o pequeno dano no coração, mas então todos simplesmente se afastaram da mesa e meu o peito ainda estava bem aberto’.

Outro risco óbvio da terapia psicodélica diz respeito à segurança na sala de terapia. Alguns defensores da terapia psicodélica argumentam que os clientes regridem durante as viagens e exigem conteúdo físico próximo,65 e muitos protocolos incluem o “toque estimulante” como um componente importante durante a terapia. O protocolo do estudo MAPS, por exemplo, escreve que “o uso consciente do toque pode ser um importante catalisador para a cura”.66 Mas já há décadas que existe “uma falta de consenso sobre o uso do toque e as complexas questões éticas e clínicas que rodeiam a sua utilização”. use’,67 um tópico de importância crucial, especialmente na terapia psicodélica, dado o estado altamente sugestionável e vulnerável em que os clientes se encontram. No geral, os manuais fornecem pouca orientação, deixando o que é aceitável para a interpretação do terapeuta.57 Um paciente que participou do ensaio de fase II para psicoterapia assistida por MDMA para o tratamento de TEPT (MAPS) relatou vários encontros inadequados, incluindo abuso sexual pelo terapeuta,68 lançando dúvidas se um ambiente terapêutico seguro e de apoio pode ser garantido atualmente.57 Globalmente, os problemas relacionados com a segurança e os acontecimentos adversos são consideráveis ​​e, sem relatórios sistemáticos e transparentes, permanece pouco claro para que pacientes a terapia psicodélica constitui uma alternativa segura e para quem impõe um risco potencial. São necessários estudos mais sistemáticos e em grande escala sobre a prevalência e persistência dos efeitos adversos antes que os psicodélicos possam ser considerados tratamentos seguros e eficazes para problemas de saúde mental. Sem esses dados, temos uma história que se repete novamente, por exemplo, no que diz respeito aos efeitos adversos das intervenções baseadas na atenção plena,69 nos opioides,70 ou na cetamina.56 Dadas as profundas consequências que os psicodélicos podem ter, pesquisadores, fundadores e reguladores devem considerar a inclusão de segurança e eventos adversos como principais medidas de resultados em estudos clínicos, em vez de relatá-los (se for o caso) em Materiais Suplementares. Além disso, em vez de os investigadores decidirem se um evento adverso está ou não relacionado com um medicamento, tais decisões devem ser tomadas por árbitros independentes. Finalmente, a psicoterapia e os seus componentes (por exemplo, abordagem de aceitação e compromisso; uso de ‘toque carinhoso’) aplicados na terapia psicodélica precisam ser padronizados (ver também a seção ‘O mecanismo permanece obscuro’) e rigorosamente avaliados usando os mesmos critérios rigorosos para avaliar a segurança e eficácia.57

Estas soluções também são relativamente fáceis de implementar e exigem principalmente relatórios científicos mais rigorosos.

Os problemas moderados

Considerando que os problemas fáceis deveriam ser relativamente simples de resolver, os problemas moderados – (1) a falta de (bons) grupos de controle, (2) tamanhos de amostra, (3) viés de seleção e (4) falta de medidas de acompanhamento de longo prazo – requer mais esforço. Resolver o problema do tamanho da amostra requer principalmente mais recursos financeiros; para os outros problemas, as soluções científicas também terão de desempenhar um papel. Falta de grupos de controle Muitos estudos clínicos sobre a utilidade potencial dos psicodélicos são abertos, ou seja, sem grupo de controle. Este é um desenho típico para iniciar investigações sobre potenciais novos tratamentos, mas limita fortemente o que pode ser aprendido sobre a eficácia potencial das intervenções.71 Por exemplo, um estudo aberto recente acompanhou 27 pacientes com TDM após duas doses de psilocibina com psicoterapia de suporte. .72 Um ano depois, cerca de 60% dos participantes já não estavam deprimidos. Os autores concluíram que havia “efeitos antidepressivos substanciais da terapia assistida por psilocibina”. Mas sem um grupo de controlo, não sabemos se a recuperação se deveu à intervenção. Para contextualizar os 60%, uma análise de 19 estudos mostrou que a taxa de recuperação esperada em 12 meses para pessoas com TDM que não recebem nenhum tratamento é de cerca de 53%.73 Demonstrar que a gravidade dos transtornos mentais ou a prevalência diagnóstica diminui durante os tratamentos sem comparar as taxas de recuperação com o placebo não estabelece evidências de que os tratamentos sejam eficazes.25 Esta ameaça de inferência que está bem estabelecida para tratamentos farmacológicos e psicoterapêuticos de transtornos mentais é ainda mais pronunciada na pesquisa psicodélica. , especialmente para os muitos estudos de campo naturalistas realizados em retiros psicodélicos.74,75 Nestes estudos, fortes expectativas, pressão dos pares e o efeito de um líder carismático podem aumentar ainda mais o efeito placebo, ver também Plesa e Petranker.76 Um desafio relacionado que destaca a importância de um grupo de controle é a regressão à média, que “os tomadores de decisão devem sempre considerar [. . .] ser uma explicação viável para a mudança observada em um resultado em um estudo pré-pós’.77 A regressão à média é uma diminuição nas pontuações ao longo do tempo devido à seleção de pessoas com base em valores extremos (como o limite em gravidade da depressão) ao entrar nos estudos. Este problema é comum em ensaios clínicos e os estudos psicadélicos não são exceção, onde muitas vezes é necessária uma pontuação específica sobre problemas de saúde mental para a inscrição.

Tomados em conjunto, estes problemas implicam que uma melhoria dos pacientes em estudos psicadélicos abertos não pode ser atribuída causalmente ao tratamento em si. Incluir uma condição de controle é um primeiro passo crucial para aumentar a validade interna. Vários estudos implementaram grupos de controle, incluindo placebos ativos, por exemplo, difenidramina para o tratamento de transtorno de abuso de álcool3; psicodélicos em baixas doses,2 ou tratamento usual, por exemplo, inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) para o tratamento da depressão maior; cf. Carhart-Harris et al.1 Este desenho permite comparar dois tratamentos ao longo do tempo (refletindo diferenças de tratamentos), em vez de apenas a melhoria de um grupo (confundida, por exemplo, pela resposta ao placebo e pela regressão à média), embora as ameaças aos problemas internos a validade ainda precisa ser gerenciada, por exemplo, a quantidade de contato que uma pessoa tem com um terapeuta deve ser a mesma em ambos os braços de tratamento; cf. Kazdin.21 A questão sobre o que constitui uma boa condição de controle na terapia psicodélica também está diretamente relacionada ao difícil problema de “quebrar a cegueira”, discutido na seção “O problema de quebrar a cegueira”. Adicionar um grupo de controle aumentará os custos e o tempo, que podem ser mitigados por meio de team science, slow science e estudos multicêntricos, ou seja, diferentes equipes reunindo recursos para projetar e realizar estudos mais rigorosos e melhor controlados. Esta solução pode reduzir muitas ameaças à validade interna e tornará as descobertas dos estudos psicodélicos mais robustas.

Tamanho da amostra Não financiaríamos nem realizaríamos uma sondagem sobre quem vencerá a próxima presidência dos EUA em 20 ou 50 participantes porque tais amostras não são suficientemente informativas relativamente à população em geral sobre a qual queremos conhecer. O mesmo se aplica aos ensaios clínicos: os investigadores não concluem que Alice e Bob responderam bem à cetamina, mas que “a cetamina é um tratamento seguro e eficaz para o TDM”,78 exigindo amostras sorteadas aleatoriamente que sejam suficientemente grandes para representar a população-alvo de interesse ( no caso do estudo de Bahji et al., pessoas com diagnóstico de depressão). Atualmente, esse não é o caso, e os problemas de amostras pequenas (uma ameaça à validade externa) são ainda exacerbados por grupos altamente seletivos de pacientes (uma ameaça à validade interna e de construção). A meta-análise mais recente dos sete ensaios clínicos randomizados disponíveis para terapia psicodélica para TDM e transtornos relacionados à ansiedade mostrou que houve uma redução significativa nos sintomas até 5 semanas após a intervenção.79 No entanto, o número de participantes por braço de tratamento foi pequeno , com estudos mais recentes tendo um poder um pouco maior do que os estudos iniciais.80 Como estudos de baixa potência normalmente resultam em tamanhos de efeito imprecisos e inflacionados,81 especialmente quando práticas de pesquisa questionáveis ​​e vieses de publicação entram em jogo, é plausível que a eficácia inicial da terapia psicodélica tenha sido superestimado. Quando estudos pré-registrados maiores forem conduzidos, é provável que os tamanhos dos efeitos resultantes sejam menores do que os relatados anteriormente. Isto também é relevante para a compreensão dos mecanismos de funcionamento relativos à ação aguda dos psicodélicos, dado que os estudos sobre teorias neurocientíficas são baseados em cerca de uma dúzia de conjuntos de dados de neuroimagem com amostras muito pequenas (ver também a secção ‘O mecanismo permanece obscuro’). Alguns dos artigos mais citados não contêm mais de 10 participantes, e um conjunto de dados específico de Carhart-Harris et al.82 foi reanalisado de diversas maneiras em 10 artigos83; para crédito dos autores: eles foram um dos poucos grupos que realmente compartilharam abertamente seus dados, permitindo assim que outros pesquisadores conduzissem análises secundárias. As ameaças à validade externa são exacerbadas pelos grandes graus de liberdade na análise de dados de neuroimagem e pela falta de um pipeline de análise padronizado,84 provavelmente levando a muitos resultados falsos positivos na literatura sobre os mecanismos neurais subjacentes aos psicodélicos. Amostras pequenas ameaçam principalmente a validade externa e a validade das conclusões estatísticas, uma vez que permanece incerto se os resultados se generalizam para a população em geral. Embora o problema dos estudos com pouco poder tenha sido reconhecido há muito tempo, ainda existem fortes incentivos para a realização de estudos centrados na descoberta e na explicação, em vez de desenhos de estudo que avaliem criticamente os efeitos pretendidos de uma determinada terapia.71 Isto pode ser um pouco mitigado se os resultados de pequenos estudos são relatados adequadamente e se práticas de ciência aberta são implementadas para evitar a obtenção de resultados falsos positivos em amostras com poder insuficiente. Enfrentar estas ameaças requer amostras maiores, o que por sua vez custará mais recursos. Amostras maiores também ajudarão a abordar a importante questão de quais tratamentos funcionam para quem. Pode muito bem acontecer que a terapia psicadélica funcione selectivamente para grupos específicos de pacientes, tais como pacientes que lidam principalmente com depressão desencadeada por uma doença potencialmente fatal,85 e as amostras actuais não são suficientemente grandes para encontrar tais efeitos: numa análise de moderação recentemente agrupada de 17 estudos sobre cetamina incluindo mais de 800 pacientes; no entanto,86 não foram identificados moderadores consistentes. Isto, por sua vez, destaca a necessidade de mais estudos científicos de equipe, multicêntricos e multilaboratoriais para conduzir poucos estudos pré-registrados e de alta potência, em vez de muitos estudos abertos de baixa potência que podem ser vítimas de preconceitos de publicação e outras questões.

Viés de seleção Os participantes aprendem sobre ensaios clínicos através de reportagens na mídia, anúncios de ensaios e encaminhamento clínico (Muthukumaraswamy et al.25). Isto, juntamente com experiências anteriores, introduz diferentes tipos de vieses de seleção. Por exemplo, os critérios de inclusão de um estudo recente foram ser destro, sintomas depressivos leves a moderados sem características psicóticas, abstinência de medicamentos, drogas e álcool (incluindo a redução gradual da medicação antidepressiva, um desafio para muitos pacientes), boa saúde física e nenhum risco de suicídio.87 Consequentemente, apenas grupos muito seletivos de pacientes são elegíveis para participar nesses estudos. O recente estudo de fase III iniciado pela MAPS incluiu apenas 26% dos 345 participantes em tratamento,4 e as regras pelas quais foram escolhidos em todos os centros participantes não são totalmente transparentes. Que consequência a seleção pode ter? Em comparação com a população geral de indivíduos que procuram tratamento, os participantes em pequenos estudos psicadélicos podem ser mais fáceis de tratar, um fenómeno comum também para tratamentos psicoterapêuticos e farmacológicos. Por exemplo, ao aplicar critérios de exclusão de 161 ensaios de eficácia de antidepressivos a 1.271 em pacientes diagnosticados com depressão, entre 76% e 99% dos participantes teriam sido removidos, em grande parte devido a fatores que resultaram em psicopatologia mais grave, por exemplo, ideação suicida, comorbidades .88,89 Isto é importante porque os casos com psicopatologia mais grave ou complicada têm piores resultados de tratamento.90 Os participantes inscritos em estudos psicadélicos são potencialmente também mais motivados do que a média da população que procura tratamento, uma vez que muitas vezes contactam activamente investigadores como no estudo MAPS. Além disso, os participantes que tiveram experiências positivas anteriores com substâncias psicadélicas são mais propensos a participar em ensaios psicadélicos. Experiências anteriores com psicodélicos aumentam a probabilidade de ficar cego cf. Aday et al.26 e Carbonaro et al.,91 que podem, por sua vez, amplificar a eficácia observada do tratamento e reduzir eventos adversos.

O problema de quebrar o duplo cego,

Os ECRs são considerados o padrão ouro em psicologia clínica e psiquiatria. Geralmente são duplo-cegos, o que significa que nem os participantes nem os pesquisadores têm conhecimento da participação no grupo. Infelizmente, cegar participantes e pesquisadores é, dependendo da substância psicodélica específica, difícil ou impossível. Isso ocorre porque os efeitos psicoativos de uma dose ativa da maioria das substâncias psicodélicas tornam-se óbvios tanto para o participante quanto para o experimentador ou médico cerca de 30 a 60 minutos após a ingestão. O problema de quebrar a cegueira é, portanto, a regra e não a exceção em ensaios psicodélicos.25 Por exemplo, num estudo recentemente publicado controlado por placebo, 15 de 19 participantes adivinharam corretamente que tinham recebido um placebo, enquanto 12 de 15 participantes adivinharam corretamente que receberam uma dose ativa após uma sessão de dose média a alta de psilocibina;102 infelizmente eles não relataram as suposições dos médicos sobre a distribuição do tratamento. Uma revisão sistemática recente indicou que, embora a maioria dos estudos sobre terapia psicodélica fossem nominalmente cegos, o cegamento dos participantes foi avaliado apenas em 8 dos 81 estudos.103 Isto ameaça a validade interna e as conclusões que podem ser tiradas com base em estudos clínicos por diversas razões. Primeiro, é uma ameaça à medição válida por parte do entrevistador clínico porque os avaliadores que conhecem a pertença ao grupo podem já não ser imparciais ao determinar se os pacientes melhoraram, por exemplo, nos seus sintomas de TEPT. Esse viés pode ser exacerbado quando os entrevistadores têm experiências pessoais positivas com psicodélicos.104 Em segundo lugar, quebrar a cegueira acrescenta uma confusão em relação à atenção e ao cuidado: dado que a psicoterapia psicodélica é conceituada como um processo sinérgico que é catalisado pela substância psicodélica, pesquisadores e médicos podem implicitamente prestam mais atenção e se esforçam mais quando percebem que o paciente recebeu uma dose ativa em comparação com um placebo.26 Terceiro, é uma ameaça à medição válida por parte do paciente, pois aumenta a expectativa e, portanto, os efeitos do placebo.

Apesar destas ameaças, o problema do cegamento é largamente ignorado na literatura, como evidenciado pelo facto de os investigadores raramente relatarem a eficácia do mascaramento, ou seja, até que ponto o cegamento foi preservado para revisões sistemáticas, ver Muthukumaraswamy et al.25 e Nayak et al.103 Por exemplo, o primeiro ECR duplo-cego, controlado por placebo e recentemente publicado para terapia assistida por psilocibina no TDM87 realizou esforços consideráveis ​​para mascarar a alocação do tratamento, mas não avaliou ou relatou se o cegamento foi bem-sucedido. No entanto, dado que as análises dos autores revelam enormes diferenças entre os grupos nas suas experiências subjetivas (incluindo a ilimitação oceânica, a dissolução ansiosa do ego, as alterações auditivas, a cognição e o controlo prejudicados e a desincorporação), o estudo claramente não é duplo-cego e não deveria ter foi publicado como tal. Mesmo no mais recente estudo de fase III sobre MDMA para TEPT4, o cegamento não foi formalmente avaliado, e os autores apenas relatam dados “anedóticos”, mostrando que os participantes adivinharam corretamente a pertença ao grupo com mais de 90% de precisão. No geral, recomendamos fortemente que se avalie formalmente a eficácia do mascaramento em ensaios clínicos modernos, dado que o problema de quebrar as cegas é uma grave ameaça às inferências válidas, e requer muito pouco esforço para avaliar e relatar. O problema não pode ser facilmente resolvido e outros tratamentos nos quais as experiências são parte integrante da terapia (por exemplo, terapia de exposição ou musicoterapia) enfrentam desafios semelhantes.105 Diferentes soluções foram propostas para reduzir o risco de quebrar a cegueira, incluindo o uso de ativos placebos que induzem efeitos fisiológicos, por exemplo, como metilfenidato; ver, por exemplo, Griffiths et al.8 ou efeitos psicológicos, por exemplo, comparando MDMA com psilocibina; cf. Muthukumaraswamy et al.25 O recrutamento de participantes sem experiência com substâncias psicodélicas para ensaios clínicos pode reduzir um pouco o risco de ficar cego em ensaios com doses baixas, já que pessoas sem experiência anterior terão mais dificuldade em adivinhar corretamente a atribuição de sua condição.26,91 Usando dosagens diferentes condições da mesma substância (por exemplo, comparar 10, 20 e 30 mg de psilocibina) parece ser uma forma eficaz de evitar o problema de quebrar a cegueira.25,106 Este desenho baseia-se na suposição de que uma dose baixa não é ou é menos eficaz terapeuticamente, e permite avaliar diretamente a relação dose-resposta. A divulgação seletiva ou parcial de informações antes do estudo pode ser outra forma de reduzir o risco de cegamento, embora enfrente desafios éticos.26 Por exemplo, fornecer instruções de que o estudo consiste em múltiplos braços (em vez de dois) com diferentes regimes de dosagem você reduz as chances de ficar cego. Os pacientes também poderiam ser informados sobre todos os possíveis efeitos colaterais de todos os possíveis medicamentos do estudo incluídos no ensaio clínico (ou seja, em vez dos efeitos colaterais de cada substância específica que estão prestes a receber), para minimizar ainda mais a confiança sobre a alocação do tratamento.107 Alternativamente, usar um projeto equilibrado baseado em placebo, informações sobre medicamentos e administração real de medicamentos poderiam ser manipulados de forma independente para permitir uma comparação direta do efeito das expectativas sobre a atribuição da condição e a substância psicodélica real.25

Uma ideia radical, mas eticamente desafiadora, foi proposta por Nautiyal e Yaden108: para excluir completamente o problema da cegueira, os pacientes poderiam ser anestesiados antes da administração de psilocibina ou placebo. Em linha com esta sugestão, um protocolo de estudo recentemente registrado pretende combinar a psilocibina com o benzodiazepínico midazolam para induzir amnésia para a experiência psicodélica.109 Da mesma forma, em um estudo recente usando um desenho triplo-cego, randomizado, controlado por placebo, pacientes com TDM receberam cetamina. infusão ou um placebo enquanto estavam anestesiados, evitando assim efetivamente que os participantes ficassem cegos.110 No entanto, tanto o grupo cetamina quanto o grupo placebo mostraram um efeito antidepressivo, que pode estar relacionado a uma resposta geral ao placebo em ambos os grupos e/ou aos efeitos antidepressivos de sendo anestesiado. No mínimo, todos os ensaios clínicos devem sempre avaliar e divulgar a taxa de quebra de cegueira: a transparência é um primeiro passo crucial para se ter uma ideia da gravidade do problema. Outra solução fácil de implementar é usar a análise cega das medidas de resultados primários,111 ou manter os avaliadores cegos quanto ao desenho completo do estudo, incluindo qual composto está sendo testado para recomendações adicionais, ver Even et al.112 Vemos alguns progresso nesta área, dado que novas ferramentas estatísticas estão em desenvolvimento com o objetivo de “controlar” os participantes que ficaram cegos durante o estudo, e uma nova escala foi desenvolvida para avaliar formalmente se os participantes ficaram cegos.113

Efeitos placebo As expectativas anteriores sobre a eficácia dos tratamentos têm fortes efeitos na experiência dos participantes e no relato dos resultados.26 No domínio das drogas psicodélicas, tanto o conjunto (ou seja, as expectativas da pessoa, o estado corporal e mental) quanto o ambiente (ou seja, o contexto físico e ambiental). fatores) contribuem fortemente para a experiência psicodélica, amplificando a resposta ao placebo.114,115 Este efeito pode ser ainda melhorado porque os psicodélicos aumentam a sugestionabilidade116 e, portanto, funcionam potencialmente como um super placebo.114 Uma meta-análise recente indicou que a eficácia dos tratamentos à base de cannabis para a dor não excede os efeitos do placebo, e que as reportagens da mídia sobre a eficácia da cannabis são muitas vezes imprecisas e excessivamente positivas, levando a expectativas exageradas por parte dos pacientes.117 Da mesma forma, dado o atual hype em torno dos psicodélicos, o chamado efeito Pollan reflete o exagerado expectativas que foram causadas por reportagens selectivas nos meios de comunicação social sobre os efeitos benéficos dos psicadélicos.26 Vemos vários desafios colocados por esta campanha publicitária. Primeiro, quando os participantes do grupo placebo sabem que são membros do grupo (por exemplo, porque não vivenciam as experiências psicodélicas que esperam), isso pode levar à desmotivação, efeitos nocebo e abandono.118 Diante da decepção, um grupo de intervenção pode superam o grupo placebo não porque o tratamento funcione melhor que o placebo, mas porque o grupo controle funciona pior que o placebo. Em segundo lugar, expectativas quebradas podem levar a declarações falsas que são pouco investigadas. Entrevistas com participantes do estudo MAPS indicaram que, embora alguns pacientes tenham se sentido pior após o tratamento, acabaram relatando melhorias. Os participantes sentiram uma imensa pressão para relatar resultados positivos porque os investigadores e os meios de comunicação social elogiaram a psicoterapia assistida por MDMA como tratamentos altamente eficazes. Alguns participantes disseram estar preocupados com o facto de o relato honesto das suas experiências poder pôr em risco a aprovação de tratamentos que eles entendiam ser potencialmente salvadores de vidas para muitos outros.119

Os efeitos placebo ameaçam a validade interna dos tratamentos, pois ainda não está claro se a melhoria dos sintomas depende do efeito placebo ou pode realmente ser atribuída aos efeitos da terapia psicodélica. A inclusão de um terceiro braço de estudo (ao lado de um placebo ativo), que consiste em uma condição de controle adicional que não recebe nenhum tratamento, permite uma quantificação formal da dimensão do efeito placebo e um controle para fatores inespecíficos do tratamento.120 Todos os estudos devem avaliar expectativas dos pacientes e dos terapeutas antes e durante os ensaios, o que fornece informações necessárias para controlar as expectativas e os efeitos do placebo.26 Outra solução é induzir expectativas mais realistas para os médicos e pacientes, fornecendo informações explícitas sobre a incerteza atual em relação à eficácia dos psicodélicos. terapia no consentimento informado dos estudos. De modo mais geral, esperamos ver conclusões mais matizadas em estudos científicos, comunicados de imprensa universitários e relatórios da mídia; o hype atual contribui diretamente para ameaças de validade à ciência psicodélica e presta um forte desserviço às populações que procuram tratamento.

O mecanismo permanece obscuro

Vários mecanismos de funcionamento diferentes foram propostos para explicar os efeitos dos psicodélicos, incluindo aumentos na neuroplasticidade, entropia neural ou flexibilidade psicológica.121 Embora alguns tenham argumentado que as experiências subjetivas são o principal mecanismo de ação,122 outros sugeriram os efeitos neuroquímicos. em vez disso, explica a eficácia, como os potenciais efeitos neuroplásticos dos psicodélicos, ou seja, o chamado modelo neuroplastogênico.123 Um terceiro modelo postula que os psicodélicos afrouxam crenças anteriores desadaptativas e aumentam a sensibilidade à sinalização de erro de predição de baixo para cima.124 Por esse motivo, o Acredita-se que a marca registrada da maioria dos transtornos psicopatológicos seja a rigidez no pensamento, nas emoções e no comportamento, e os psicodélicos supostamente contrariam essa rigidez, refletida no aumento da entropia cerebral após a terapia psicodélica.30 Mas a terapia psicodélica também consiste em um componente psicoterapêutico. Este componente é pouco pesquisado, com apenas 3 de 21 estudos avaliando o efeito do fornecimento de apoio psicológico em comparação com uma condição de suporte mínimo.103 Um desafio prático relacionado para avaliar a eficácia dos tratamentos é a grande variedade de diferentes abordagens terapêuticas usadas de forma intercambiável. na terapia psicodélica, muitas vezes no mesmo estudo. Isso inclui terapias focadas na emoção, psicodinâmicas, transpessoais, existenciais ou não diretivas,125 mas o protocolo MAPS também lista sistemas familiares internos, diálogo de voz, psicossíntese, Hakomi, terapia sensório-motora e respiração holotrópica.66 Isso, por sua vez, está relacionado à falta de treinamento e requisitos padronizados para terapeutas: atualmente não existem requisitos mínimos formais para psiquiatras ou psicólogos profissionais aplicarem terapia psicodélica.

Todos os mecanismos e terapias propostas têm em comum o facto de existir um elevado grau de incerteza e uma falta de provas empíricas fortes.121,126 Pode ser traçado um paralelo com a investigação sobre antidepressivos: a hipótese da serotonina continua a ser um dos mecanismos mais amplamente aceites subjacentes à eficácia dos antidepressivos. ISRS, mas uma revisão sistemática recente indicou que há pouco apoio empírico para esta hipótese como mecanismos centrais de trabalho para os ISRS.127 É necessária uma investigação muito mais rigorosa e fundamental para estabelecer os caminhos causais através dos quais os psicadélicos exerceram os seus efeitos potenciais para evitar a situação que a literatura sobre SSRI se encontra, onde os mecanismos de trabalho propostos podem ter sido prejudicados em parte por resultados falsos positivos, uma narrativa excessivamente simplista conveniente para algumas partes interessadas e potenciais conflitos de interesses. Juntas, a falta de um mecanismo claramente especificado representa uma ameaça à validade do construto. São necessários estudos de replicação independentes e de alta potência para testar as previsões centrais de modelos neurobiológicos promissores que especificam as vias mecanicistas causais dos psicadélicos,121 e o trabalho sobre a interacção entre o uso de psicadélicos e as intervenções psicoterapêuticas é crucial para fazer avançar o campo. Em linha com a importância observada da aliança terapêutica para prever melhorias clínicas,128 incluir uma avaliação da relação entre o cliente e o terapeuta fornecerá informações sobre o componente psicoterapêutico como um fator mediador crucial na psicoterapia assistida por psicodélicos. O desenvolvimento de novas classes de psicodélicos, os chamados psicoplastógenos,126 que induzem a plasticidade neurobiológica sem os efeitos psicodélicos que a acompanham, permitirá avaliar a importância das diferentes vias farmacológicas e neurais que podem contribuir para a eficácia terapêutica. E a pesquisa clínica utilizando outros métodos, como meditação, privação sensorial ou exercícios respiratórios, lançará luz sobre a importância terapêutica das experiências subjetivas no processo terapêutico.108,122

Ligando os pontos

As ameaças à validade são problemáticas quando ocorrem isoladamente, mas inferências válidas tornam-se exponencialmente mais difíceis quando as ameaças à validade interagem entre si. Na maioria dos ensaios psicodélicos, a falta de controles apropriados, o problema de quebrar a cegueira, bem como a expectativa e os efeitos placebo normalmente tendem a ocorrer simultaneamente.26 Esses problemas tornam-se ainda mais desafiadores em amostras pequenas e seletivas que dependem de acompanhamento de curto prazo. up. ups e, além disso, entram em jogo os conflitos de interesses, que interagem com a falta de práticas científicas adequadas, como o pré-registo transparente de todas as medidas e análises, e a publicação de todos os resultados, independentemente de serem positivos ou não. Estes desafios, juntamente com a falta de dados de segurança, tais como relatórios fiáveis ​​e transparentes de eventos adversos, levam à conclusão de que é demasiado cedo para tirar quaisquer conclusões firmes sobre a eficácia e segurança da terapia psicadélica. Esses problemas não são exclusivos da ciência psicodélica e tendem a afetar os tratamentos em psicologia clínica e psiquiatria como um todo. Mas os desafios foram reconhecidos há muito tempo, ver, por exemplo, Sterling et al.,129 e inúmeras soluções estão prontamente disponíveis, que ainda não foram implementadas pela comunidade de investigação psicadélica. A ciência psicodélica está repetindo a história e poucas ações concertadas foram tomadas para reduzir o preconceito na comunicação e publicação de resultados.

Conclusão: um roteiro para a ciência psicodélica Para melhorar o rigor e a credibilidade da ciência clínica psicadélica, precisamos de realizar estudos que visem abordar o maior número possível de ameaças à validade. Na Tabela 2, fornecemos uma breve lista de verificação que pode ser usada por pesquisadores, financiadores, revisores e formuladores de políticas para avaliar a qualidade dos estudos psicodélicos. Veja também Schiavone et al.130 Esses critérios podem ajudar a determinar o valor do trabalho realizado anteriormente, mas também podem Forme o futuro. Pesquisadores, financiadores e formuladores de políticas podem usar esta lista para avaliar se os estudos planejados são adequados para atender às necessidades futuras da ciência psicodélica. Note-se que estes critérios precisam ser interpretados no contexto do estudo, é claro; Atender a todos os critérios não torna necessariamente um estudo rigoroso, e muitos estudos que não atendem a todos os requisitos também serão valiosos. O NIH desenvolveu recentemente directrizes para financiar a investigação psicadélica, concluindo que os estudos que carecem de “controlos básicos de qualidade e rigor metodológico” devem ser considerados como de “baixa prioridade”.131 Na nossa leitura, isto torna quase todo o trabalho neste campo como de “baixa prioridade”. A ciência psicodélica pode avançar incluindo condições de controle apropriadas, mais participantes, amostras mais diversificadas, medições de acompanhamento de longo prazo e sendo muito mais transparente sobre medidas e métodos. Os problemas difíceis exigem um trabalho científico mais rigoroso, mas mesmo aqui a transparência é um primeiro passo necessário: o número de pessoas que ficaram cegas, as expectativas sobre o tratamento, os eventos adversos e outras informações que discutimos devem ser coletadas e relatadas. Dado o estado atual da investigação, é necessária muita cautela relativamente ao entusiasmo em torno dos psicadélicos como tratamentos: não existem provas robustas suficientes para tirar quaisquer conclusões firmes sobre a segurança e eficácia da terapia psicadélica. Nossa esperança é que novos estudos possam encontrar evidências confiáveis ​​de que a terapia psicodélica pode ser uma ferramenta útil para o tratamento de grupos específicos de pacientes. Até então, pedimos cautela ao repetir a história de tantos tratamentos badalados em psicologia clínica e psiquiatria no século passado. Para a investigação psicadélica em particular, não somos os primeiros a levantar preocupações e só podemos fazer eco da advertência expressa há mais de meio século: Estar esperançoso e otimista em relação às drogas psicodélicas e seu potencial é uma coisa; ser messiânico é outra. Tanto o presente como o futuro da investigação psicadélica já foram gravemente feridos por um messianismo que é tão injustificado como se revelou indesejável.132

References

1.

Carhart-Harris R, Giribaldi B, Watts R, et al. Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. N Engl J Med 2021; 384: 1402–1411. Crossref. PubMed.

2.

Griffiths RR, Johnson MW, Carducci MA, et al. Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: a randomized double-blind trial. J Psychopharmacol 2016; 30: 1181–1197. Crossref. PubMed. ISI.

3.

Bogenschutz MP, Ross S, Bhatt S, et al. Percentage of heavy drinking days following psilocybin-assisted psychotherapy vs placebo in the treatment of adult patients with alcohol use disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2022; 79: 953–962. Crossref. PubMed.

4.

Mitchell JM, Bogenschutz M, Lilienstein A, et al. MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nat Med 2021; 27: 1025–1033. Crossref. PubMed.

5.

Canuso CM, Singh JB, Fedgchin M, et al. Efficacy and safety of intranasal esketamine for the rapid reduction of symptoms of depression and suicidality in patients at imminent risk for suicide: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Focus 2019; 17: 55–65. Crossref. PubMed.

6.

Veraart JKE, Smith-Apeldoorn SY, Spaans HP, et al. Is ketamine an appropriate alternative to ECT for patients with treatment resistant depression? A systematic review. J Affect Disord 2021; 281: 82–89. Crossref. PubMed.

7.

Griffiths RR, Johnson MW, Richards WA, et al. Psilocybin occasioned mystical-type experiences: immediate and persisting dose-related effects. Psychopharmacology 2011; 218: 649–665. Crossref. PubMed. ISI.

8.

Griffiths RR, Richards WA, McCann U, et al. Psilocybin can occasion mystical-type experiences having substantial and sustained personal meaning and spiritual significance. Psychopharmacology 2006; 187: 268–283. Crossref. PubMed. ISI.

9.

Teixeira P, Johnson M, Timmermann C, et al. Psychedelics and health behavior change. J Psychopharmacol 2022; 36: 12–19. Crossref. PubMed. ISI.

10.

Smigielski L, Kometer M, Scheidegger M, et al. Characterization and prediction of acute and sustained response to psychedelic psilocybin in a mindfulness group retreat. Sci Rep 2019; 9: 14914. Crossref. PubMed.

11.

Girn M, Mills C, Roseman L, et al. Updating the dynamic framework of thought: creativity and psychedelics. Neuroimage 2020; 213: 116726. Crossref. PubMed.

12.

Forstmann M, Sagioglou C. Lifetime experience with (classic) psychedelics predicts pro-environmental behavior through an increase in nature relatedness. J Psychopharmacol 2017; 31: 975–988. Crossref. PubMed. ISI.

13.

Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Haijen E, et al. Psychedelics and connectedness. Psychopharmacology 2018; 235: 547–550. Crossref. PubMed.

14.

Strakowski SM, Sanacora G and Nemeroff CB. Does ketamine live up to the hype in depression?, https://www.medscape.com/viewarticle/976364 (2023, accessed 18 September 2023).

15.

Mathai DS, Lee SM, Mora V, et al. Mapping consent practices for outpatient psychiatric use of ketamine. J Affect Disord 2022; 312: 113–121. Crossref. PubMed.

16.

Jacobs A. Legal use of hallucinogenic mushrooms begins in Oregon, https://www.nytimes.com/2023/01/03/health/psychedelic-drugs-mushrooms-oregon.html (2023, accessed 18 September 2023).

17.

Marks M, Cohen IG. Patents on psychedelics: the next legal battlefront of drug development. Harv Law Rev Forum 2021; 135: 212.

18.

Rucker JJ, Young AH. Psilocybin: from serendipity to credibility? Front Psychiatry 2021; 12: 659044. Crossref. PubMed.

19.

Chrysanthos N, Dow A. Australia becomes first country to recognise psychedelics as medicines, https://www.smh.com.au/politics/federal/australia-becomes-first-country-to-recognise-psychedelics-as-medicines-20230203-p5chs6.html (2023, accessed 18 September 2023).

20.

Smith WR, Appelbaum PS. Novel ethical and policy issues in psychiatric uses of psychedelic substances. Neuropharmacology 2022; 216: 109165. Crossref. PubMed.

21.

Kazdin AE. Research design in clinical psychology. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2021. Crossref.

22.

Shadish WR, Cook TD, Campbell DT. Statistical conclusion validity and internal validity. In: Cook TD, Campbell DT, Shadish W (eds) Experimental and quasi-experimental designs for generalized causal inference. Boston, MA: Houghton Mifflin, 2002, pp. 103–134.

23.

Sanacora G, Frye MA, McDonald W, et al. A consensus statement on the use of ketamine in the treatment of mood disorders. JAMA Psychiatry 2017; 74: 399–405. Crossref. PubMed.

24.

Petranker R, Anderson T, Farb N. Psychedelic research and the need for transparency: polishing Alice’s looking glass. Front Psychol 2020; 11: 1681. Crossref. PubMed.

25.

Muthukumaraswamy SD, Forsyth A, Lumley T. Blinding and expectancy confounds in psychedelic randomized controlled trials. Expert Rev Clin Pharmacol 2021; 14: 1133–1152. Crossref. PubMed.

26.

Aday JS, Heifets BD, Pratscher SD, et al. Great Expectations: recommendations for improving the methodological rigor of psychedelic clinical trials. Psychopharmacology 2022; 239: 1989–2010. Crossref. PubMed.

27.

Abbar M, Demattei C, El-Hage W, et al. Ketamine for the acute treatment of severe suicidal ideation: double blind, randomised placebo controlled trial. BMJ 2022; 376: e067194. PubMed.

28.

Ionescu DF, Swee MB, Pavone KJ, et al. Rapid and sustained reductions in current suicidal ideation following repeated doses of intravenous ketamine: secondary analysis of an open-label study. J Clin Psychiatry 2016; 77: e719–e725. Crossref. PubMed.

29.

Palhano-Fontes F, Barreto D, Onias H, et al. Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled trial. Psychol Med 2019; 49: 655–663. Crossref. PubMed.

30.

Daws RE, Timmermann C, Giribaldi B, et al. Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression. Nat Med 2022; 28: 844–851. Crossref. PubMed.

31.

Banks GC, Rogelberg SG, Woznyj HM, et al. Evidence on questionable research practices: the good, the bad, and the ugly. J Bus Psychol 2016; 31: 323–338. Crossref.

32.

John LK, Loewenstein G, Prelec D. Measuring the prevalence of questionable research practices with incentives for truth telling. Psychol Sci 2012; 23: 524–532. Crossref. PubMed. ISI.

33.

NWO. Netherlands code of conduct for research integrity, https://www.nwo.nl/en/netherlands-code-conduct-research-integrity (2018, accessed 18 September 2023).

34.

Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. N Engl J Med 2022; 387: 1637–1648. Crossref. PubMed.

35.

Price RB, Spotts C, Panny B, et al. A novel, brief, fully automated intervention to extend the antidepressant effect of a single ketamine infusion: a randomized clinical trial. Am J Psychiatry 2022; 179: 959–968. Crossref. PubMed.

36.

Doss MK, Barrett FS, Corlett PR. Skepticism about recent evidence that psilocybin “liberates” depressed minds. ACS Chem Neurosci 2022; 13: 2540–2543. Crossref. PubMed.

37.

Marschall J, Fejer G, Lempe P, et al. Psilocybin microdosing does not affect emotion-related symptoms and processing: a preregistered field and lab-based study. J Psychopharmacol 2022; 36: 97–113. Crossref. PubMed. ISI.

38.

Love S. Inside the dispute over a high-profile psychedelic study, https://www.vice.com/en/article/4awj3n/inside-the-dispute-over-a-high-profile-psychedelic-study (2022, accessed 18 September 2023).

39.

Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med 2008; 358: 252–260. Crossref. PubMed. ISI.

40.

Driessen E, Hollon SD, Bockting CL, et al. Does publication bias inflate the apparent efficacy of psychological treatment for major depressive disorder? A systematic review and meta-analysis of US National Institutes of Health-Funded Trials. PLoS One 2015; 10: e0137864. Crossref. PubMed. ISI.

41.

Munafo M, Neill J. Null is beautiful: on the importance of publishing null results. J Psychopharmacol 2016; 30: 585. Crossref. PubMed. ISI.

42.

Claesen A, Gomes S, Tuerlinckx F, et al. Comparing dream to reality: an assessment of adherence of the first generation of preregistered studies. R Soc Open Sci 2021; 8: 211037. Crossref. PubMed.

43.

Chambers CD, Tzavella L. The past, present and future of Registered Reports. Nat Hum Behav 2022; 6: 29–42. Crossref. PubMed.

44.

Hopewell S, Ravaud P, Baron G, et al. Effect of editors’ implementation of CONSORT guidelines on the reporting of abstracts in high impact medical journals: interrupted time series analysis. BMJ 2012; 344: e4178. Crossref. PubMed.

45.

Schulz KF, Altman DG, Moher D, et al. CONSORT 2010 statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ 2010; 340: c332. Crossref. PubMed.

46.

Cybulski L, Mayo-Wilson E, Grant S. Improving transparency and reproducibility through registration: the status of intervention trials published in clinical psychology journals. J Consult Clin Psychol 2016; 84: 753–767. Crossref. PubMed.

47.

Goodwin GM, Aaronson ST, Alvarez O, et al. Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression: impact on patient-reported depression severity, anxiety, function, and quality of life. J Affect Disord 2023; 327: 120–127. Crossref. PubMed.

48.

Perlis RH, Perlis CS, Wu Y, et al. Industry sponsorship and financial conflict of interest in the reporting of clinical trials in psychiatry. Am J Psychiatry 2005; 162: 1957–1960. Crossref. PubMed. ISI.

49.

McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, et al. Synthesizing the evidence for ketamine and esketamine in treatment-resistant depression: an international expert opinion on the available evidence and implementation. Am J Psychiatry 2021; 178: 383–399. Crossref. PubMed.

50.

Martin SJ, Hunt DPJ. Assessment of comprehensibility of industry conflicts of interest and disclosures by multiple sclerosis researchers at medical conferences. JAMA Netw Open 2021; 4: e212167. Crossref.

51.

Thomas-Odenthal F, Molero P, van der Does W, et al. Impact of review method on the conclusions of clinical reviews: a systematic review on dietary interventions in depression as a case in point. PLoS One 2020; 15: e0238131. Crossref. PubMed.

52.

Steegen S, Tuerlinckx F, Gelman A, et al. Increasing transparency through a multiverse analysis. Perspect Psychol Sci 2016; 11: 702–712. Crossref. PubMed. ISI.

53.

Hoogeveen S, Sarafoglou A, Aczel B, et al. A many-analysts approach to the relation between religiosity and well-being. Religion Brain Behav. Epub ahead of print 6 July 2022. Crossref

54.

Ceban F, Rosenblat JD, Kratiuk K, et al. Prevention and management of common adverse effects of ketamine and esketamine in patients with mood disorders. CNS Drugs 2021; 35: 925–934. Crossref. PubMed.

55.

de Laportaliere T, Jullien A, Yrondi A, et al. Reporting of harms in clinical trials of esketamine in depression: a systematic review. Psychol Med. Epub ahead of print 26 April 2023. Crossref

56.

Breeksema JJ, Kuin BW, Kamphuis J, et al. Adverse events in clinical treatments with serotonergic psychedelics and MDMA: a mixed-methods systematic review. J Psychopharmacol 2022; 36: 1100–1117. Crossref. PubMed.

57.

McNamee S, Devenot N, Buisson M. Studying harms is key to improving psychedelic-assisted therapy – participants call for changes to research landscape. JAMA Psychiatry 2023; 80: 411–412. Crossref. PubMed.

58.

Sample I. Magic mushrooms’ psilocybin can alleviate severe depression when used with therapy, https://www.theguardian.com/science/2022/nov/02/magic-mushrooms-psilocybin-alleviate-severe-depression-alongside-therapy (2022, accessed 18 September 2023).

59.

Oehen P, Gasser P. Using a MDMA- and LSD-group therapy model in clinical practice in switzerland and highlighting the treatment of trauma-related disorders. Front Psychiatry 2022; 13: 863552. Crossref. PubMed.

60.

Petersen R. A theological reckoning with ‘bad trips’, https://bulletin.hds.harvard.edu/a-theological-reckoning-with-bad-trips/#Notes (2023, accessed 18 September 2023).

61.

Barrett FS, Bradstreet MP, Leoutsakos JS, et al. The Challenging Experience Questionnaire: characterization of challenging experiences with psilocybin mushrooms. J Psychopharmacol 2016; 30: 1279–1295. Crossref. PubMed. ISI.

62.

Timmermann C, Kettner H, Letheby C, et al. Psychedelics alter metaphysical beliefs. Sci Rep 2021; 11: 22166. Crossref. PubMed.

63.

Palitsky R, Kaplan DM, Peacock C, et al. Importance of integrating spiritual, existential, religious, and theological components in psychedelic-assisted therapies. JAMA Psychiatry 2023; 80: 743–749. Crossref. PubMed.

64.

Bathje GJ, Majeski E, Kudowor M. Psychedelic integration: an analysis of the concept and its practice. Front Psychol 2022; 13: 824077. Crossref. PubMed.

65.

McLane H, Hutchison C, Wikler D, et al. Respecting autonomy in altered states: navigating ethical quandaries in psychedelic therapy. J Med Ethics 2021. PubMed.

66.

Mithoefer MC. A manual for MDMA-assisted psychotherapy in the treatment of posttraumatic stress disorder. Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS): Santa Cruz, CA, 2015.

67.

Durana C. The use of touch in psychotherapy: ethical and clinical guidelines. Psychotherapy 1998; 35: 269–280. Crossref. PubMed. ISI.

68.

Lindsay B. Footage of therapists spooning and pinning down patient in B.C. trial for MDMA therapy prompts review, https://www.cbc.ca/news/canada/british-columbia/bc-mdma-therapy-videos-1.6400256 (2022, accessed 18 September 2023).

69.

Britton WB, Lindahl JR, Cooper DJ, et al. Defining and measuring meditation-related adverse effects in mindfulness-based programs. Clin Psychol Sci 2021; 9: 1185–1204. Crossref. PubMed. ISI.

70.

Naudet F, Fried EI, Cosgrove L, et al. Psychedelic drugs: more emphasis on safety issues. Nature 2022; 611: 449. Crossref. PubMed.

71.

Vandenbroucke JP. Observational research, randomised trials, and two views of medical science. PLoS Med 2008; 5: e67. Crossref. PubMed. ISI.

72.

Gukasyan N, Davis AK, Barrett FS, et al. Efficacy and safety of psilocybin-assisted treatment for major depressive disorder: prospective 12-month follow-up. J Psychopharmacol 2022; 36: 151–158. Crossref. PubMed. ISI.

73.

Whiteford HA, Harris MG, McKeon G, et al. Estimating remission from untreated major depression: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2013; 43: 1569–1585. Crossref. PubMed. ISI.

74.

Sanches RF, de Lima Osorio F, Dos Santos RG, et al. Antidepressant effects of a single dose of ayahuasca in patients with recurrent depression: a SPECT study. J Clin Psychopharmacol 2016; 36: 77–81. Crossref. PubMed. ISI.

75.

van Oorsouw K, Toennes SW, Ramaekers JG. Therapeutic effect of an ayahuasca analogue in clinically depressed patients: a longitudinal observational study. Psychopharmacology 2022; 239: 1839–1852. Crossref. PubMed.

76.

Plesa P, Petranker R. Manifest your desires: psychedelics and the self-help industry. Int J Drug Policy 2022; 105: 103704. Crossref. PubMed.

77.

Linden A. Assessing regression to the mean effects in health care initiatives. BMC Med Res Methodol 2013; 13: 119. Crossref. PubMed.

78.

Bahji A, Zarate CA, Vazquez GH. Efficacy and safety of racemic ketamine and esketamine for depression: a systematic review and meta-analysis. Expert Opin Drug Saf 2022; 21: 853–866. Crossref. PubMed.

79.

Ko K, Kopra EI, Cleare AJ, et al. Psychedelic therapy for depressive symptoms: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2023; 322: 194–204. Crossref. PubMed.

80.

Ioannidis JP. Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical research. JAMA 2005; 294: 218–228. Crossref. PubMed. ISI.

81.

Johnsen TJ, Friborg O. The effects of cognitive behavioral therapy as an anti-depressive treatment is falling: a meta-analysis. Psychol Bull 2015; 141: 747–768. Crossref. PubMed. ISI.

82.

Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, et al. Neural correlates of the psychedelic state as determined by fMRI studies with psilocybin. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 2138–2143. Crossref. PubMed. ISI.

83.

McCulloch DE, Knudsen GM, Fisher PMP. Sychedelic resting-state neuroimaging: a review and perspective on balancing replication and novel analyses. PsyArXiv, 2021.

84.

Vul E, Harris C, Winkielman P, et al. Puzzlingly high correlations in fMRI studies of emotion, personality, and social cognition. Perspect Psychol Sci 2009; 4: 274–290. Crossref. PubMed. ISI.

85.

Yaden DB, Nayak SM, Gukasyan N, et al. The potential of psychedelics for end of life and palliative care. Curr Top Behav Neurosci 2022; 56: 169–184. Crossref. PubMed.

86.

Price RB, Kissel N, Baumeister A, et al. International pooled patient-level meta-analysis of ketamine infusion for depression: in search of clinical moderators. Mol Psychiatry 2022; 27: 5096–5112. Crossref. PubMed.

87.

von Rotz R, Schindowski EM, Jungwirth J, et al. Single-dose psilocybin-assisted therapy in major depressive disorder: a placebo-controlled, double-blind, randomised clinical trial. EClinicalMedicine 2023; 56: 101809. Crossref. PubMed.

88.

Zimmerman M, Balling C, Chelminski I, et al. Applying the inclusion/exclusion criteria in placebo-controlled studies to a clinical sample: a comparison of medications. J Affect Disord 2020; 260: 483–488. Crossref. PubMed.

89.

Zimmerman M, Chelminski I, Posternak MA. Generalizability of antidepressant efficacy trials: differences between depressed psychiatric outpatients who would or would not qualify for an efficacy trial. Am J Psychiatry 2005; 162: 1370–1372. Crossref. PubMed. ISI.

90.

Kim HK, Blumberger DM, Fitzgerald PB, et al. Antidepressant treatment outcomes in patients with and without comorbid physical or psychiatric disorders: a systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 2021; 295: 225–234. Crossref. PubMed.

91.

Carbonaro TM, Johnson MW, Hurwitz E, et al. Double-blind comparison of the two hallucinogens psilocybin and dextromethorphan: similarities and differences in subjective experiences. Psychopharmacology 2018; 235: 521–534. Crossref. PubMed.

92.

George DR, Hanson R, Wilkinson D, et al. Ancient roots of today’s emerging renaissance in psychedelic medicine. Cult Med Psychiatry 2022; 46: 890–903. Crossref. PubMed.

93.

Breeksema JJ, van Elk M. Working with weirdness: a response to “moving past mysticism in psychedelic science”. ACS Pharmacol Transl Sci 2021; 4: 1471–1474. Crossref. PubMed.

94.

Michaels TI, Purdon J, Collins A, et al. Inclusion of people of color in psychedelic-assisted psychotherapy: a review of the literature. BMC Psychiatry 2018; 18: 245. Crossref. PubMed.

95.

Hartogsohn I. Set and setting in the Santo Daime. Front Pharmacol 2021; 12: 651037. Crossref. PubMed.

96.

Carhart-Harris RL, Goodwin GM. The therapeutic potential of psychedelic drugs: past, present, and future. Neuropsychopharmacology 2017; 42: 2105–2113. Crossref. PubMed.

97.

Curran HV, Nutt D, de Wit H. Psychedelics and related drugs: therapeutic possibilities, mechanisms and regulation. Psychopharmacology 2018; 235: 373–375. Crossref. PubMed.

98.

Kryst J, Kawalec P, Mitoraj AM, et al. Efficacy of single and repeated administration of ketamine in unipolar and bipolar depression: a meta-analysis of randomized clinical trials. Pharmacol Rep 2020; 72: 543–562. Crossref. PubMed.

99.

An D, Wei C, Wang J, et al. Intranasal ketamine for depression in adults: a systematic review and meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Front Psychol 2021; 12: 648691. Crossref. PubMed.

100.

Marcantoni WS, Akoumba BS, Wassef M, et al. A systematic review and meta-analysis of the efficacy of intravenous ketamine infusion for treatment resistant depression: January 2009–January 2019. J Affect Disord 2020; 277: 831–841. Crossref. PubMed.

101.

Majic T, Schmidt TT, Gallinat J. Peak experiences and the afterglow phenomenon: when and how do therapeutic effects of hallucinogens depend on psychedelic experiences? J Psychopharmacol 2015; 29: 241–253. Crossref. PubMed. ISI.

102.

Sloshower J, Skosnik PD, Safi-Aghdam H, et al. Psilocybin-assisted therapy for major depressive disorder: an exploratory placebo-controlled, fixed-order trial. J Psychopharmacol 2023; 37: 698–706. Crossref. PubMed.

103.

Nayak SM, Bradley MK, Kleykamp BA, et al. Control conditions in randomized trials of psychedelics: an ACTTION systematic review. J Clin Psychiatry 2023; 84: 22r14518. Crossref. PubMed.

104.

Morris H. POD 52: Cinco sins of psychedelic science with Dr. Manoj Doss, https://www.patreon.com/posts/pod-52-cinco-of-69620551 (2022, accessed 18 September 2023).

105.

Bradt J. Randomized controlled trials in music therapy: guidelines for design and implementation. J Music Ther 2012; 49: 120-149. Crossref. PubMed. ISI.

106.

Garcia-Romeu A, Griffiths RR, Johnson MW. Psilocybin-occasioned mystical experiences in the treatment of tobacco addiction. Curr Drug Abuse Rev 2015; 7: 157–164. Crossref.

107.

Boutron I, Estellat C, Guittet L, et al. Methods of blinding in reports of randomized controlled trials assessing pharmacologic treatments: a systematic review. PLoS Med 2006; 3: e425. Crossref. PubMed. ISI.

108.

Nautiyal KM, Yaden DB. Does the trip matter? Investigating the role of the subjective effects of psychedelics in persisting therapeutic effects. Neuropsychopharmacology 2023; 48: 215–216. Crossref. PubMed.

109.

Nicholas CR. Pilot RECAP study in healthy volunteers (RECAP), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04842045 (2022, accessed 18 September 2023).

110.

Lii TR, Smith AE, Flohr JR, et al. Trial of ketamine masked by surgical anesthesia in depressed patients. medRxiv, 2023. PubMed.

111.

Hrobjartsson A, Thomsen AS, Emanuelsson F, et al. Observer bias in randomised clinical trials with binary outcomes: systematic review of trials with both blinded and non-blinded outcome assessors. BMJ 2012; 344: e1119. Crossref. PubMed.

112.

Even C, Siobud-Dorocant E, Dardennes RM. Critical approach to antidepressant trials. Blindness protection is necessary, feasible and measurable. Br J Psychiatry 2000; 177: 47–51. Crossref. PubMed.

113.

Szigeti B, Nutt D, Carhart-Harris R, et al. On the fallibility of placebo control and how to address it: a case study in psychedelic microdosing. PsyArXiv, 2022.

114.

Hartogsohn I. Set and setting, psychedelics and the placebo response: an extra-pharmacological perspective on psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30: 1259–1267. Crossref. PubMed. ISI.

115.

Hartogsohn I. Constructing drug effects: a history of set and setting. Drug Sci Policy Law 2017; 3: 1–17. Crossref.

116.

Carhart-Harris RL, Kaelen M, Whalley MG, et al. LSD enhances suggestibility in healthy volunteers. Psychopharmacology 2015; 232: 785–794. Crossref. PubMed. ISI.

117.

Gedin F, Blome S, Ponten M, et al. Placebo response and media attention in randomized clinical trials assessing cannabis-based therapies for pain: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2022; 5: e2243848. Crossref. PubMed.

118.

Molendijk ML, Fried EI, van der Does W. The SMILES trial: do undisclosed recruitment practices explain the remarkably large effect? BMC Med 2018; 16: 243. Crossref. PubMed.

119.

Ross N. 7. Political science. New York Magazine, 8 March 2022.

120.

Wampold BE, Frost ND, Yulish NE. Placebo effects in psychotherapy: a flawed concept and a contorted history. Psychol Conscious Theory Res Prac 2016; 3: 108–120.

121.

van Elk M, Yaden DB. Pharmacological, neural, and psychological mechanisms underlying psychedelics: a critical review. Neurosci Biobehav Rev 2022; 140: 104793. Crossref. PubMed.

122.

Yaden DB, Griffiths RR. The subjective effects of psychedelics are necessary for their enduring therapeutic effects. ACS Pharmacol Transl Sci 2020; 4: 568–572. Crossref. PubMed.

123.

Grieco SF, Castren E, Knudsen GM, et al. Psychedelics and neural plasticity: therapeutic implications. J Neurosci 2022; 42: 8439–8449. Crossref. PubMed.

124.

Carhart-Harris RL, Friston KJ. REBUS and the anarchic brain: toward a unified model of the brain action of psychedelics. Pharmacol Rev 2019; 71: 316–344. Crossref. PubMed.

125.

Feduccia A, Agin-Liebes G, Price CM, et al. The need for establishing best practices and gold standards in psychedelic medicine. J Affect Disord 2023; 332: 47–54. Crossref. PubMed.

126.

Olson DE. Biochemical mechanisms underlying psychedelic-induced neuroplasticity. Biochemistry 2022; 61: 127–136. Crossref. PubMed.

127.

Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry. Epub ahead of print 20 July 2022. Crossref

128.

Baier AL, Kline AC, Feeny NC. Therapeutic alliance as a mediator of change: a systematic review and evaluation of research. Clin Psychol Rev 2020; 82: 101921. Crossref. PubMed.

129.

Sterling TD. Publication decisions and their possible effects on inferences drawn from tests of significance – or vice versa. J Am Stat Assoc 1959; 54: 30–34. ISI.

130.

Schiavone SR, Quinn KA, Vazire S. A consensus-based tool for evaluating threats to the validity of empirical research. Psyarxiv, 2023.

131.

Notice of information on NIMH’s considerations for research involving psychedelics and related compounds, https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-MH-23-125.html (2022, accessed 18 September 2023).

132.

Masters R, Houston J. The varieties of psychedelic experience: the classic guide to the effects of LSD on the human psyche. South Paris, ME: Park Street Press, 1966.