Novembro de 2020 – Vol. 25 – Nº 11
Walmor J. Piccinini
Julius Axelrod (Nova Iorque, 30 de maio de 1912 — Rockville, 29 de dezembro de 2004) foi um bioquímico estado-unidense. Foi agraciado com o Nobel de Fisiologia ou Medicina de 1970, juntamente com o sueco Ulf Svante von Euler e o britânico sir Bernard Katz, por pesquisas sobre os mecanismos que regulam a formação do hormônio noradrenalina como um importante transmissor de impulsos nervosos. Participou no desenvolvimento do Tylenol. Fonte Wikipedia).
O nome já conhecia, mas sua vida era desconhecida para mim. Encontrei depoimento seu numa entrevista para David Healy num livro sobre entrevistas com psicofarmacologistas que tiveram um papel importante na história. A simplicidade e sinceridade de Axelrod me cativaram e trago para vocês tomarem conhecimento deste modesto grande homem.
Sobre suas origens ele conta, nasci em Nova Iorque de pais imigrantes. O lado da minha mãe veio de Viena e do lado do meu pai da Polônia. Fui criado na Parte Inferior East Side de Manhattan. Era um gueto judeu naquela época. Houve um tremendo fluxo de imigrantes que chegaram por volta do início do século. Eu nasci em 1912 e fui criado em um empobrecido bairro, mas era colorido e animado, primeiramente de uma cultura iídiche.
Meus pais eram pobres. Eles mal eram alfabetizados, bem pelo menos em inglês. Eles eram bastante bem cultivados em iídiche. Eu fui para uma escola pública onde havia um espectro de alunos. Alguns eram quase analfabetos, alguns alfabetizados, alguns acabaram na cadeia, alguns se tornaram bastante distintos. Eu fui para Seward Park High School em Lower East Side. Eu queria ir para Stuyvesant High School onde as crianças brilhantes iam, mas eu não pude. O motivo, eu não sei. Eu não era bom o suficiente. O ensino médio que eu cursei não foi tão ruim. Tinha um número de graduados interessantes, a maioria artistas – Zero Mostel, Walter Matthau e Tony Curtis, que foram atores e Sammy Cahn o compositor – mas sem grandes estudiosos. Eu li um muito quando eu era jovem. Todos os tipos de livros. Os livros que interessaram me mais e me deu um sentimento do que eu gostaria de ser eram dois livros, um por Sinclair Lewis, Arrowsmith (1925), e o outro foi The Microbe-Hunters por Paul De Kruif (1926), que era sobre a vida dos bacteriologistas Pasteur, Ross e pessoas assim e como fizeram suas descobertas. Meu sonho era para me tornar um médico, um médico de pesquisa. Eu fui para a City College, uma faculdade pública em Nova York. Se não tivesse existido esta faculdade da cidade, eu não creio que eu poderia ter me dado ao luxo de ter um curso superior. Era uma escola bastante seletiva. Você tinha que ter notas altas. Eu acho que foi uma influência importante em seus estudantes, principalmente judeus. Era altamente intelectual e formou nove prêmios Nobel no futuro.
Eram crianças pobres e eram muito inteligentes. Quando me formei no City College, me inscrevi em várias escolas de medicina, mas não pude entrar em nenhuma. Naquela época havia cotas para estudantes judeus; muitos deles eram muito brilhantes e havia muitos estudantes judeus se candidatando para o limitado número de lugares. Eu não estava no alto escalão. Minhas notas eram boas, mas elas não eram extraordinariamente boas. Eu me formei no City College em 1933, durante as profundezas da Grande Depressão.
Havia muito poucos empregos e eu decidi fazer um exame para uma posição com os Correios, que eu passei. Ao mesmo tempo, me foi oferecida uma posição em um laboratório na Universidade de Nova York, que pagava US $ 25 por mês, para ajudar um bioquímico bastante conhecido, K.G. Falk. Eu tive que tomar uma decisão fatídica e recusar o cargo nos Correios. Eu decidi assumir a posição de laboratório. Essa decisão foi muito crucial para mim. Eu ajudei o Dr. Falk em sua pesquisa sobre enzimas em tecidos malignos.
Em 1935 decidi me casar e precisava ganhar mais dinheiro. Uma posição abriu para mim em um laboratório sem fins lucrativos para testar vitaminas em Alimentos. Vitaminas eram uma grande coisa na década de 1930. Fiquei lá até 1945.
O trabalho de laboratório foi bastante interessante. Eu pensei que estava pronto para a vida testando vitaminas. Eu passei a maior parte do meu tempo modificando métodos que seriam importantes para minha futura carreira.
Naquela época, poucas pessoas trabalhavam em pesquisa. Para fazer pesquisa, então você tinha que ser rico e inteligente ou um médico que fazia pesquisa em seu tempo livre. Eu não tinha ideia sobre fazer pesquisa, mas no laboratório encontrei periódicos como o Journal of Química Biológica, que eu li, então eu tinha uma ideia do que estava acontecendo em pesquisa bioquímica. Em 1946, o Chefe do laboratório era um professor aposentado de farmacologia, George Wallace, que também foi um dos editores da revista de Pharmacology, Experimental Terapêutica.
(DH)É uma Revista muito prestigiada.
Sim, era. E ele veio até mim um dia e disse: “Julie, eu tenho uma interessante proposta para você. Um grupo de fabricantes de medicamentos analgésicos estão tendo problemas. Algumas pessoas tomando o analgésico não aspirina acetanilina ou fenacetina apresentaram methaemoglobinaemia. Você gostaria de trabalhar neste problema? Eu disse:”Eu adoraria, mas eu não tive experiência em pesquisa desse tipo”. Ele me disse que havia um associado seu, Bernard Brodie, trabalhando no Goldwater Memorial Hospital em Nova York e ele me aconselhou a ir vê-lo e discutir o problema. Isso foi em 1946. Lembro-me do dia em que era o aniversário de Lincoln, fevereiro12. Liguei para o Dr. Brodie e ele me convidou para visitá-lo. Ele estava trabalhando, no Goldwater Memorial Hospital, em uma unidade associada a Nova York Universidade. Que tinha sido criada durante a guerra para testar drogas antimaláricas.
Os japoneses tinham cortado o fornecimento de quinino e os EUA tiveram que desenvolver novos antimaláricos. Goldwater foi dedicada a testar clinicamente novos sintéticos antimaláricos. O chefe da pesquisa antimalária em Goldwater era James Shannon. Ele foi fundamental para mais tarde fazer do NIH o que é agora. Ele era um MD trabalhando em mecanismos secretos no rim. Durante a Guerra ele foi convidado a montar um laboratório clínico testando os novos antimaláricos que estavam sendo sintetizados. Uma de suas grandes qualidades era que ele tinha um bom feeling para escolher as pessoas. O que ele fez foi chamar os professores de farmacologia em todo o país. “Envie-me o seu melhor povo”, disse ele. E eles o fizeram – é claro que era isso ou ir a algum lugar no Pacífico. Então Shannon escolheu Brodie para fazer uma pesquisa sobre os aspectos fisiológicos e metabolismo no homem, dos antimaláricos sintéticos.
(DH) Brodie nasceu no Reino Unido, não nasceu?
Ele nasceu em Liverpool. Ele passou a juventude no Canadá. Ele era um graduado em McGill. Ele era uma pessoa interessante e alegre. Alguém me disse que ele tinha sido um boxeador, e, que em um ponto ele tinha ganho a vida jogando pôquer.
Ele tinha 40 anos, quando o conheci, 6 anos mais velho que eu. Mas para mim ele era de uma geração diferente. O que ele fez foi realmente revolucionário para esse tempo. Ele mediu os níveis de plasma de drogas. E para fazer isso, ele criou métodos para medir as drogas antimaláricas. Houve uma série de artigos seminais jornais que ele publicou no Journal of Biological Chemistry, com seu associado próximo Sidney Udenfriend.
Para voltar ao meu problema, liguei para Brodie. Todos o chamavam de Steve Brodie. Houve um outro Steve Brodie que viveu no Brooklyn e um dia ele disse a algumas pessoas em um bar que ele poderia saltar da ponte do Brooklyn se alguém quisesse apostar nele. Ele saltou, e sobreviveu. Eles chamaram Bernard Brodie, ‘Steve’ porque ele estava sempre preparado para arriscar.
Você tem que se lembrar, quando eu o visitei naquela época, tudo que eu tinha era um mestrado em química. Enquanto eu trabalhava no laboratório de testes de alimentos. Eu tinha feito um mestrado nas noites depois do trabalho na Universidade de Nova York. Vim para Brodie com o problema da toxicidade do acetanilide. Ele me disse que drogas ou compostos estrangeiros são transformados no Corpo. Eu sabia vagamente disso, mas esta era uma informação importante para mim. Ele sugeriu que era possível que essas drogas analgésicas tenham sido transformadas em metabólitos tóxicos. Eu coloquei a estrutura de acetanilide no quadro negro. Conjecturamos que era possível que um dos metabólicos produtos de transformação seria deacetilação para formar anilina. Eu olhei até a literatura e descobriu que a anilina poderia causar methaemoglobinaemia.
Uma das coisas mais importantes que eu aprendi naquele dia foi perguntar as perguntas certas e não só para fazer a pergunta certa, mas saber como responder a essas perguntas – para ter os métodos certos. Dr. Brodie, então, convidou-me a passar algum tempo em Goldwater para descobrir se nós poderíamos encontrar anilina no sangue ou na urina após o uso do acetanilide. Tivemos que desenvolver métodos muito sensíveis para medir anilina. Brodie foi um dos especialistas do mundo no desenvolvimento de métodos por causa da pesquisa antimalárica.
Logo desenvolvemos um método para medir anilina (Brodie e Axelrod, 1948a) e com certeza quando tomamos acetanilide – eu e outros – encontramos traços de anilina na urina (Brodie e Axelrod, 1948b).
Nós também desenvolvemos um método para mensurá-lo no sangue e nós encontramos no sangue depois de tomar acetanilide. Nós mostramos que havia uma relação direta entre a quantidade de anilina no sangue e methaemoglobinaemia. Brodie e eu resolvemos esse problema- não foi preciso muito tempo para nós. Eu adorava fazer isso. Eu nunca tive experiência em fazer esse tipo de coisa – particularmente com uma pessoa carismática como Steve Brodie.
(DH)Há opiniões confusas sobre ele.
Ele tinha carisma, mas ele também tinha um monte de outros problemas, mas isso é outra coisa. Ele era muito estimulante. Ele era quase magnético. Hge te despediu. Não fui só eu, ele fez isso com muitas pessoas. Então aqui estava eu, realmente fazendo um trabalho importante. Descobrimos que anilina só representava uns poucos por cento do produto metabólico; a maior parte do acetanilide foi metabolizada para outra coisa. Procuramos por outros metabólitos de acetanilide e nós encontramos um composto que identificamos como N-acetylparaminophenol. Brodie tinha este composto testado para analgesia e era apenas um bom analgésico como acetanilide.
(DH) Então vocês tinham uma nova droga?
Sim, agora é chamado de acetaminofeno, comumente conhecido como Tylenol. Nós recomendamos quando escrevemos pela primeira vez sobre isso na literatura (Brodie e Axelrod, 1948b) que poderia ser usado como analgésico. Bem, ele decolou.
De qualquer forma, eu adorava fazer pesquisa. Eu trabalhei no metabolismo de antipirina e fenacetina. Eu publiquei muitos artigos com Brodie, mas eu tenho apenas uma autoria sênior, embora eu tenha iniciado e feito a maior parte do nosso trabalho. E eu percebi que eu teria pouca chance de obter qualquer lugar em uma instituição acadêmica com mestrado. Eu precisava de um PhD. Eu era casado com dois filhos. Ou eu não queria ou tinha medo de que fosse muito difícil obter um PhD. Não queria pensar nisso.
Eu vi uma notícia no New York Times – Dr. Shannon tinha sido nomeado o Diretor do Instituto Nacional do Coração em Bethesda. Eu escrevi para ele para uma posição e ele me ofereceu uma. Ele também convenceu Brodie a vir para Bethesda e quando eu fui lá eu fui designado para o laboratório de Brodie. Trabalhei por um ano ou dois e então me ofereceram um cargo em uma Empresa de remédios. Quando eu disse a Brodie que gostaria de sair, o Dr. Brodie me perguntou o que me faria ficar. Eu disse a ele que queria fazer a minha pesquisa própria. Brodie concordou e me pediu para ficar.
O primeiro problema em que trabalhei foi o metabolismo da cafeína. Ninguém sabia de nada sobre o que acontecia com a cafeína no corpo. Eu publiquei o primeiro relatório sobre seu destino. Eu também me interessei por um grupo de compostos chamado aminas simpáticas, e eu trabalhei no metabolismo de efedrina e anfetamina e publicou o primeiro relatório sobre seu Metabolismo.
Naquela época havia um problema que intrigava os farmacologistas que foi, como o corpo sabia como transformar todos esses compostos sintéticos? Deveria haver enzimas endógenas e eu me tornei muito interessado neste problema – isso foi escrito em um livro chamado Aprendiz de Gênio por Robert Kanigel (ver Glossário). É sobre Brodie, eu e Sol Synder. Eu também tenho um capítulo escrito no Anual Revisões de Farmacologia e Terapêutica em 1988 (Axelrod, 1988). Nada que você sente falta agora, você pode encontrar nestas publicações.
Então me interessei por enzimas que metabolizam drogas. Eu tinha um colega de bancada, um cara brilhante, Gordie Tomkins, que me deu um monte de bons conselhos sobre pesquisa enzimática, o que me levou a encontrar um metabólito da anfetamina em uma fatia de fígado. Eu então descobri que a efedrina também foi metabolizada por uma enzima hepática, mas de uma forma diferente. Eu queria saber mais sobre esta enzima. Eu não vou entrar em detalhes, mas eu descobri que havia uma nova classe de enzima que estava presente nos microssomos do fígado que exigia NADPH e oxigênio. Estas enzimas metabolizaram ambas as efedrinas por desmetilação e anfetaminas por desaminação e eu sabia então que eu isso era algo muito importante (Axelrod, 1955a; Axelrod, 1955b).
Submeti dois resumos sobre o metabolismo enzimático da anfetamina efedrina para a reunião usual da Sociedade Americana de Farmacologia e Terapêutica. Brodie viu isso mais tarde e ficou chateado. Ele sabia foi uma descoberta importante e ele definiu todo o laboratório para trabalhar sobre este problema. Odeio te dizer isso, devo muito ao Brodie, mas isso foi algo que me chateou muito. Brodie queria escrever um artigo sobre este grupo de enzimas, as enzimas microssômicas, como eles são chamados agora, com ele mesmo como o autor sênior.
Agora pensei que tinha que fazer meu PhD e sair do laboratório do Brodie. Para obter um, tirei um ano de folga e fui para a Faculdade de Medicina George Washington. Eu conhecia o professor muito bem e ele disse que todo o trabalho em metabolização de drogas enzimas seria muito bom para uma tese, mas que eu ainda teria que fazer cursos e passar em exames – um dos cursos, no entanto, eu teria para me dar, aquele sobre o metabolismo de drogas. Eu fiz. Quando eu tenho o meu PhD, Shannon tornou-se a chefe de todo o NIH.
(DH)Fale-me mais sobre Shannon.
Ele tinha uma relação muito boa com dois congressistas importantes. Um deles foi Fogarty, o congressista de Rhode Island. E o outro era Lister Hill, um senador do Alabama. Shannon convenceu-os de que a melhor maneira para tratar e curar doenças não é investir grandes quantidades de dinheiro em pesquisas direcionadas sobre doenças, mas para entender o processo fundamental, a biologia etc. Congresso foram generosos com o NIH enquanto ele esteve lá. Ele também recrutou algumas pessoas realmente de alto voo para o NIH – Jim Wyngaarden, Don Fredrickson, futuros diretores do NIH, Christian Anfinson, que se tornou um Nobellaureate, e um monte de outra s excelentes pessoas.
(DH) Houve considerável ceticismo, na época, que um braço de governo, uma instituição burocrática, poderia ser compatível com fazer ciência inovadora. Por que o histórico do NIH acabou tão bem?
A razão pela qual o NIH intramural e NIMH funcionou tão bem foi devido a capacidade de Shannon de convencer o Congresso, durante o período em que ele foi diretor, entre 1955 e 1968, que a pesquisa básica era necessária para a febre aftosa tratamentos e curas para doenças. A generosidade do financiamento significava que pouca papelada era necessária para conseguir um “Grant”, isso deu aos cientistas e brilhantes pós-doutorados uma mão livre.
(DH) Então você enviou sua inscrição…
Sim. Enviei pedidos para o Instituto Nacional de Câncer e para o Instituto Nacional de Saúde Mental e recebi uma ligação de Seymour Kety, que era naquela época o diretor do programa intramuros do NIMH. Ele me entrevistou para o cargo. Eu sabia que ele estava interessado em mim. Ele enviou minha inscrição para vários laboratórios do Instituto. Havia um laboratório em que eu queria trabalhar e que era Giulio Cantoni, um conhecido bioquímico que descobriu S-adenosylmethionine, mas eu não comecei a trabalhar com ele. Fui contratado por Ed Evarts, um neurofisiologista e psiquiatra. Não sei se conhece ele?
(DH) Não, eu não ouvi.
Evarts era um homem adorável. Ele era o Chefe de um Laboratório de Clínica Ciência e ele fez um monte de trabalho fundamental no controle central do Movimento. Naquela época, Evarts estava interessado em psiquiatria biológica. Ele viu meus artigos sobre anfetamina e me pediu para vir trabalhar em seu Laboratório. Isso foi exatamente quando eu estava concluindo, o meu PhD. Ele estava trabalhando em LSD naquela época. No meu tempo livre, enquanto ia para a aula, eu estava trabalhando sobre o metabolismo do LSD. Publicamos um artigo na Nature sobre o metabolismo de SL em 1955 (Axelrod, Brady, Witkop e Evarts, 1956).
Desenvolvemos um método fluorescente para mensurá-lo e descobrimos que quantidades incrivelmente pequenas de LSD no cérebro poderiam causar efeitos no comportamento
A filosofia de Seymour Kety no NIMH era contratar o melhor pessoas que você pode e deixá-los sozinhos, porque eles estão na melhor posição saber quais problemas são importantes, factíveis e possivelmente relevantes para a Instituição. Foi uma grande filosofia para mim. Eu não sabia nada sobre neurociência ou o cérebro. Eu tinha trabalhado no Instituto do Coração e eu senti quase intimidado por esses fisiologistas brilhantes e psiquiatras trabalhando sobre esses fenômenos elétricos. Todos eles eram muito bons falantes – especialmente Kety.
Enfim, comecei a trabalhar no metabolismo microssomal da morfina, eu tinha uma teoria de tolerância que publiquei na Science (Axelrod, 1956), que propôs uma baixa regulação dos receptores de morfina – o termo downregulation não tinha sido cunhado, então, mas em alguns dos meus experimentos eu mostrei uma redução no número de receptores com tolerância e eu propus que isso levava a uma necessidade de mais morfina. Foi criticado em seu tempo, mas eu acho que a teoria e os experimentos não foram ruins.
Bem, de qualquer forma, eu me senti um pouco culpado porque isso era trabalho no fígado – mesmo que estes eram artigos bons e altamente conceituados. Costumávamos ter seminários semanais no laboratório e em um desses Seymour Kety deu um relato do experimento por dois psiquiatras canadenses, Hoffer e Osmond. Seu trabalho ainda não tinha sido publicado, mas ele tinha ouvido falar deles que quando eles expuseram adrenalina ao ar, adrenocromo, um produto oxidativo de adrenalina, foi formado e que quando isso foi ingerido, causou alucinações esquizofrênicas. Eles propuseram que a esquizofrenia poderia ser causada por um metabolismo anormal de adrenalina para adrenocromo.
De qualquer forma, fiquei intrigado com isso. Eu procurei a literatura e não havia nada conhecido sobre o que aconteceu com a adrenalina no corpo. Eu pensei este seria um bom problema para mim, porque eu tinha trabalhado em anfetamina, que está relacionado com a adrenalina, uma das aminas simpaticomiméticas – este fascinante grupo de compostos, trabalhado por Sir Henry Dale muitos anos antes.
Primeiro, tentei procurar a enzima envolvida na formação de adrenocromo. Passei três meses frustrantes procurando por essa enzima e não pude encontrá-la. Então um dia eu me deparei com um resumo no Congresso da Sociedade Federada de Biologia por um bioquímico, Marvin Armstrong. Ele encontrou que pacientes com tumores da glândula suprarrenal excretado uma grande quantidade do que ele chamou de ácido vanillylmadólico (VMA). Era um metilado composto e me pareceu que este composto tinha que vir de Adrenalina. Eu sabia sobre a deaminação da adrenalina pela enzima monoamina oxidase e VMA parecia que tinha sido formado pelo deaminação e metilação de adrenalina. Eu encontrei a enzima metilada, catechol-orto-metil-transferase (COMT), que formou um composto que chamamos de metanefrina – adrenalina metilada. Também é noradrenalina metilada para um composto que chamamos de normetanfrina e encontramos outro metabólito chamado 3-metho:xy-4-hydro:xyphenylglycol. (MHPG).
Naquela época, em 1955, havia dois neurotransmissores conhecidos por serem presente no sistema nervoso central. Um era acetilcolina e o outro era noradrenalina. Sabia-se que o mecanismo de inativação para acetilcolina foi metabolismo por acetilcolinesterase. Mas experimentos mostraram que a monoamina oxidase não era o meio de inativação de Noradrenalina. Eu pensei que o COMT deve, portanto, certamente ser o mecanismo para inativação para noradrenalina. No entanto, apenas naquele momento nós encontramos um inibidor para COMT. Um inibidor para monoamina oxidase, iproniazid, também era conhecido, mas Dick Crout descobriu que quando ambas essas enzimas fossem inibidas, a ação da noradrenalina ainda era rapidamente terminal, mesmo que nenhuma dessas enzimas estivessem funcionando. Portanto, tinha que ter outro mecanismo para a inativação da noradrenalina.
Naquele momento, Kety queria testar a hipótese de Osmond e Hoffer, que a esquizofrenia fosse devido a um metabolismo anormal de adrenalina. Para fazer isso, ele encomendou New England Nuclear para sintetizar tritium labelled Adrenalina. A ideia era injetá-lo em humanos para medir as quantidades de adrenalina radiolabelled e seus metabólitos que resultavam. Nós tinhamos identificado todos os produtos metabólicos de adrenalina por esta altura. Brevemente nenhuma diferença foi encontrada entre as quantidades de adrenalina radiolabelled ou seus metabólitos entre machos normais e sujeitos com esquizofrenia.
Quando ele tinha feito este estudo, eu perguntei-lhe se eu poderia ter alguns dos radiolabelled adrenalina. Hans Weil-Malherbe e eu tínhamos desenvolvido um método para medir noradrenalina radioativa.
(DH) De onde veio “Weil-Malherbe?”
Ele era alemão e depois emigrou para a Grã-Bretanha. Ele era bem conhecido naquele momento. Ele foi um dos pioneiros no estudo da bioquímica de doença mental nas décadas de 1930 e 1940. Ele trabalhou em hospitais para doente mentais na Grã-Bretanha. Na verdade, foi Joel Elkes que arranjou para ele viesse ao meu laboratório. Hans desenvolveu um método fluorescente para medir adrenalina, que era muito não-específico, mas eu tinha adrenalina radioativa que fez a diferença para a especificidade. Seymour estava preparado para lhe dar o composto radioativo, mesmo sabendo quão crítico seria para o seu estudo.
Ele sabia que eu trabalhava no metabolismo da adrenalina e ficou muito impressionado, mas ele não sabia onde isso ia levar. Injetamos a adrenalina radioativa em gatos e medimos em seus tecidos depois e descobrimos que a adrenalina inalterada permaneceu em certos tecidos por horas, muito tempo depois de seus efeitos se foram. Então sabíamos que estava sendo sequestrado em algum lugar. Gordon Whitby veio para o laboratório, em seguida, de Cambridge. Ele estava fazendo seu PhD. Decidimos estudar o tecido distribuição de noradrenalina radioativa e encontramos a mesma coisa – que persistiu em certos tecidos – naqueles tecidos que eram muito ricos em nervos simpáticos. Suspeitamos que estava sendo levado em nervos simpáticos, mas tivemos que provar isso.
Nessa época, 1959, eu estava atraindo pós-doutores e cientistas visitantes e um deles foi George Hertting de Viena. Ele era um clássico farmacologista e muito bom. Hertting e eu tivemos muitas discussões sobre como provar que radiolabelled noradrenalina era tomada pelos nervos simpáticos. Um dia tivemos a experiência certa. Nós removemos o gânglio superior de um lado do gato. Depois de uma semana tínhamos um gato desnervado unilateral. Quando injetamos radiolabellado noradrenalina muito pouco foi encontrado no lado desnervato, enquanto um monte de radiolabelled noradrenalina foi localizado em tecidos no lado inervado (Hertting, Axelrod, Kopin e Whitby, 1961a). Este foi o primeiro crucial experimento para provar que noradrenalina foi levado para os nervos.
(DH) Você fez um comentário maravilhoso alguns anos depois. Você escreveu um artigo em 1972em Seminários de Psiquiatria, que disse que porque você estava fora do campo, que você era uma enzima, você não veio para este problema com os preconceitos que outras pessoas tinham.
Você tem que ter uma mente aberta. Uma coisa que eu digo aos meus alunos quando eles estão começando é não ler a literatura demasiadamente, você pode ser influenciado e você não vai fazer experimentos que você deve fazer e faria se você tivesse uma abordagem ingênua.
(DH) Acho que essa é quase a clássica afirmação sobre ciência.
Você tem que ser ingênuo. Você provavelmente estará frequentemente errado, mas às vezes você vai descobrir algo novo.
(DH) Naquele momento não havia nenhum conceito de um mecanismo de recaptação.
Não. Sabíamos que tínhamos, mas tínhamos que fazer mais experimentos. Eu fiz outro experimento com George Hertting, onde perfumado o baço com noradrenalina rotulada, e estimulou o nervo esplênico. Toda vez estimulamos o nervo, houve um fluxo de noradrenalina (Hertting e Axelrod, 1961 b). Agora sabíamos que foi tomado por nervos e liberado em estimulação. Então fizemos um experimento, onde demos fenoxibenzamina, e encontramos um fluxo muito maior – como Brown e Gillespie também tinham encontrado. Então propusemos que o mecanismo de ativação de fenoxibenzamina foi bloquear a recaptação no neurônio.
(DH) Perdemos essa.
No experimento seguinte, usamos radioautografia com Keith Richardson, um anatomista, e David Wolfe que fez radio autografia. Eu estava trabalhando na glândula pineal naquela época e sabíamos que a glândula pineal era rica em inervação de nervos simpáticos. O que fizemos foi injetar noradrenalina radiolabelled e depois de alguns dias descobrimos que os nervos simpáticos do pineal tinha uma alta concentração de radiolabelled noradrenalina – toda a radioatividade acabou em nervos simpáticos quando injetamos e sabíamos que tínhamos (Wolfe, et al., 1962). O conceito de inativação por recaptação que propusemos foi aceito após alguma controvérsia inicial. Mais tarde foi confirmado por outros. Examinamos então o efeito das drogas na absorção de radiolabelled noradrenalina em tecidos periféricos. Tivemos que trabalhar em tecidos periféricos porque Weil-Malherbe e eu tínhamos mostrado que há uma barreira sangue – cérebro para radiolabelled noradrenalina. Whitby e eu mostramos que a cocaína bloqueou a absorção de noradrenalina em tecidos que foram fortemente inervados com nervos simpáticos, como o coração e o baço (Whitby, Hertting e Axelrod, 1960). A razão pela qual não trabalhamos com dopamina foi que não havia nenhuma evidência convincente naquele momento que era um neurotransmissor – era apenas visto como um precursor para noradrenalina.
Brodie e co-trabalhadores relataram uma descoberta muito importante apenas em torno de ao mesmo tempo. Eles deram reserpina para coelhos e mostrou que a reserpina reduziu o nível de serotonina no cérebro. Ele tinha uma teoria sobre serotonina na época. Alguns meses depois, Martha Vogt descobriu que reserpine também esgota a noradrenalina no cérebro. Também era sabido que reserpine, se você dá muito disso, causa depressão suicida. Esses experimentos
com reserpina indicou que noradrenalina e serotonina estavam envolvidos com doença mental. O pensamento estava lá, mas quando você tem o início de algo, como este, há todos os tipos de by-ways e desvios antes de zerar no mecanismo real.
Naquela época, eu tinha muitos jovens brilhantes pós-doutores se juntando ao meu laboratório – Sol Snyder, Dick Wurtman, Les Iversen e Jacques Glowinski. Snyder trabalhou em ritmos circadianos no pineal. Wurtman no papel de glicocorticoides na regulação das enzimas que sintetizam a adrenalina de Noradrenaline. Glowinski elaborou um procedimento para introduzir radiolabelled noradrenalina no ventrículo lateral do cérebro. Ele também trabalhou sobre o metabolismo de catecolaminas no cérebro. Glowinski e eu mostramos que a imipramina e seus análogos quimicamente eficazes bloqueavam a recaptação da noradrenalina no cérebro (Glowinski e Axelrod, 1964).
Temos uma série de tricíclicos, eu acho que da Geigy, alguns dos quais foram ativo como antidepressivos e alguns inativos e descobrimos que aqueles que estavam clinicamente inativos não tiveram efeitos sobre os níveis de noradrenalina radioativa. Então sabíamos que havia alguma relação entre a eficácia clínica e a capacidade de um antidepressivo de bloquear a recaptação.
Mais tarde, Iversen demonstrou que gaba foi tomado em nervos. Joe Coyle, agora presidente de psiquiatria em Harvard, demonstrou que a dopamina foi levada para terminações nervosas e Snyder descobriu que a serotonina também foi retomada. Mais tarde, na década de 1970, outros laboratórios mostraram que muitos neurotransmissores aminoácidos foram igualmente tomados por nervos. Recentemente os transportadores que tomam neurotransmissores foram clonados – dois deles, os transportadores de dopamina e serotonina, foram clonados em nosso laboratório.
Bem, foi isso. Mas eu era principalmente um bioquímico. Meus interesses eram em enzimas, então eu trabalhei nessa área. Encontrei a enzima que convertia noradrenalina à adrenalina, chamada feniltanol-N-metil-transferase (PNMT) em 1962. Eu estava particularmente interessado em enzimas metilante.
Don Brown e eu encontramos a enzima que inativava histamina, histamina metiltransferase e hidroxiindole-0-metiltransferase, a enzima que sintetiza o hormônio pineal melatonina. Eu também encontrei um curioso enzima que metilado tryptamina para dimetiltriptamina, que induz psicose. Encontrei isso no pulmão e no cérebro. Lá foram algumas ideias muito simplistas em torno de dimetiltriptamina no tempo – que era responsável por psicose – mas eu não podia acreditar nisso.
Este era apenas um subproduto do metabolismo – a teoria era muito boa para ser verdade, muito simples. Eu tinha aprendido a trabalhar em biologia que as coisas não são tão simples como eles podem aparecer. Se algo é muito simples, você deve desconfiar ele, mas publicamos um monte de artigos sobre a psicotomimeticos que podem ser formados no cérebro. Agora eu também estava interessado nas enzimas que regulavam o metabolismo da noradrenalina.
Encontramos dois mecanismos regulatórios; encontramos um relacionamento entre o córtex adrenal e a enzima que faz adrenalina. Coupland, um anatomista britânico, descobriu que no peixe-cachorro, onde o córtex adrenal é separado da medula, a catecolamina principal é noradrenalina – adrenalina não metilada. No entanto, em mamíferos onde o córtex adrenal é contíguo com a medula, a catecolamina principal presente é adrenalina. Isso sugeriu a Dick Wurtman, um pós-doutor, e eu que o córtex tinha algo a ver com a metilação de noradrenalina
à adrenalina. Lembre-se que eu tinha encontrado a enzima que metila noradrenalina à adrenalina (PNMT), então removemos a glândula pituitária de ratos – isso deve esgotar glicocorticoides do córtex adrenal.
Depois de várias semanas houve uma queda profunda da atividade medular no PNMT. Glicocorticoides injetáveis (dexametasona) ou ACTH (que induz a síntese de glicocorticoides) trouxe uma restauração de Atividade PNMT. Esta foi a primeira demonstração de que uma substância do córtex poderia regular a medula (Thoenen, et al., 1969).
O outro mecanismo regulatório que descobrimos foi com Hans Thoenen, que agora é diretor de Neuroquímica, no Max Planck Instituto, em Munique. Ele é um biólogo celular muito distinto, que descobriu o fator nervoso ciliar e outros fatores nervosos. Quando ele veio para mim, descobrimos que quando demos reserpine houve um aumento em hidroxilase de tyrosina na glândula suprarrenal. Nós pensamos sobre isso – o que está acontecendo? Percebemos que o que reserpine fez foi aumentar a demissão dos nervos e esta demissão causou um aumento na hidroxilase de tirasina.
Quando denervamos a glândula suprarrenal, não houve aumento. Nós chamamos esta é a indução trans-sináptica de hidroxilase tyrosina (Snyder, et al., 1965).
Estes eram o tipo de experimentos que eu gostava de fazer. Eu não tentei desenvolver drogas – meus alunos, Sol Snyder e Leslie Iversen, fizeram isso.
(DH) Fale-me mais sobre Sol Snyder e Leslie Iversen.
Quando Whitby voltou para Cambridge, Les Iversen era seu estudante graduado. Les fez um monte de trabalho importante explorando mais os detalhes de o mecanismo de recaptação – como é regulado, os efeitos da concorrência; ele mostrou que o sódio estava envolvido na absorção. Ele era muito bom.
(DH) e eu acho que ele se tornou um companheiro de Trinity quando ele se formou.
Les veio até mim com todas essas credenciais e nós trabalhamos no metabolismo de noradrenalina no cérebro. Ele queria fazer mais detalhado neuroquímica e felizmente Glowinski, um neuroquímico, estava lá em ao mesmo tempo. Eles desenvolveram um método para dissecar várias partes do cérebro de rato. O trabalho deles sobre o Glowinski! Técnica de dissecção de iversão é ainda altamente citado. Foi assim que Leslie aprendeu neuroquímica. Ele ficou um ano e naquele ano ele escreveu seu livro chamado A absorção de Noradrenaline por Nervos Simpáticos.
(DH) Isso foi em 1967?
Não, em 1965. Ele era um cara Rockefeller e eles lhe deram um automóvel, para que ele pudesse viajar com sua esposa Susan através dos EUA. Eu não soube como ele fez isso. Ele então foi para Harvard por um ano para trabalhar com Kravitz, onde ele fez o trabalho GABA, e Susan trabalhou com Peter Dews, um psiquiatra em Harvard, em condicionamento operante.
Sol Synder, também, queria se tornar psiquiatra. Ele trabalhou como um estudante de pós-graduação do outro lado do corredor do meu laboratório com Don Brown, que agora é um distinto biólogo molecular. Sol estava interessado em esquizofrenia e ele falou muito comigo sobre o meu trabalho. Eu estava trabalhando no pineal em que depois de ter seu título de médico, Sol veio ao meu laboratório como pós-doutor. Eu o coloquei em um projeto sobre glândula pineal. Eu não vou entrar em detalhes, é muito complicado, mas ele primeiro trabalhou no metabolismo de histamina. Ele diz que é um klutz no laboratório, mas ele não estava quando trabalhou comigo. Ele era muito bom.
Sol tinha uma mente afiada; ele sabia como fazer os experimentos certos.
Desenvolvemos um método muito sensível para medir a serotonina, o precursor da melatonina. Poderíamos medir o nível de serotonina em uma única glândula pineal e descobrimos que era mais alto durante o dia e mais baixo à noite. Quando os ratos foram mantidos na escuridão constante, houve ritmo de corrida livre em níveis de serotonina que abolimos após a denervação da pineal. Esses experimentos nos disseram que há um ritmo circadiano em serotonina pineal que era controlado pelo cérebro. Nós sabíamos que havia algum relógio interno. Bem, de qualquer forma foi o que ele encontrou. Uma descoberta muito fundamental. O ensaio para a serotonina foi muito importante para isso; métodos são muito importantes.
(DH) Na questão dos métodos, quão importante era Sidney Udenfriend?
Ele era muito importante. Sid estava envolvido no desenvolvimento de um novo tipo de espectrômetro. Ele trabalhou com Brodie quando eles estavam medindo quinino no sangue na década de 1940. Eles desenvolveram um instrumento, com a ajuda de alguns engenheiros, que poderia medir a fluorescência – O instrumento tinha dois filtros, um que mede a entrada da luz em um comprimento de onda e outro para medir a luz de saída em um comprimento de onda diferente. Eles desenvolveram este instrumento e Sid escreveu um livro sobre fluormetria. Eles usaram fluormetria para seu trabalho antimalárico.
(DH)Quem era a pessoa crucial lá, você diria?
Udenfriend e Brodie juntos. Devo muito ao Brodie, apesar de tudo, outra coisa que eu mencionei. Udenfriend e Brodie desenvolveram um fluorímetro usando filtros no projeto antimalárico, durante a Guerra em 1943-1945. Isso permitiu medir os níveis sanguíneos de atrabina e outros antimaláricos. Era muito importante que eles acertaram porque os japoneses tinham cortado o fornecimento de quinina usado para tratar malária. Então a atrabina foi usada em vez disso, mas as tropas encontraram atrabina inpalatável e eles não
quero tomá-lo por causa de efeitos colaterais. Usando o fluorímetro para medir
níveis sanguíneos, Udenfriend e Brodie desenvolveram um regime de dosagem para atrabina
que era mais palatável.
O espectrofotofluorímetro foi o próximo desenvolvimento; isso foi desenvolvido por Bob Bowman, também no NIH. Ele também veio de Goldwater. Em 1955, Bowman melhorou o fluorímetro original usando prismas em vez de filtros. Eles nomearam o novo fluorímetro depois dele – o Fluorímetro Aminco-Bowman. Era mais sensível e mais fácil de usar e sua introdução tornou possível medir os níveis sanguíneos e teciduais de serotonina, noradrenalina e dopamina e isso revolucionou a catecolamina Pesquisa. Usei-o em 1955, quando estava medindo LSD. Bowman permitiu-me usá-lo quando ainda estava em desenvolvimento. Tive sorte de tê-lo, porque eu poderia, então, medir quantidades muito pequenas de LSD no Cérebro.
(DH) De onde ele veio, Bowman?
Bowman era médico. Ele veio de Goldwater e trabalhou no projeto antimalárico. Ele adorava mexer com instrumentos. Ele também
desenvolveu um instrumento chamado fotômetro de chama para medir o sódio
níveis no plasma. As pessoas esquecem isso, como os instrumentos são importantes.
Concordo plenamente. Os instrumentos são absolutamente críticos. Tanto que você
pergunto sobre as teorias. Você tem pessoas que dizem que a ciência é tudo sobre
teorias, tendo o tipo certo cif teorias, tentando pôr a teoria para fora.
É tudo sobre os métodos certos e fazer as perguntas certas. O
introdução de noradrenalina radioativa e outros nemotransmissores radioativos
também teve um grande impacto na neuro farmacologia e na neuroquímica
Pesquisa. Foi assim que a fluoxetina foi desenvolvida. Eles usaram
rotulado serotonina e tentou milhares de drogas para ver o que bloqueou
a captação. As pessoas muitas vezes não percebem como desenvolvimentos técnicos críticos
Como estes são importantes.
(DH) Concordo plenamente com você.
Alguns desses jovens não têm ideia de onde alguns desses desenvolvimentos vêm e como eles são importantes. De qualquer forma, falando sobre Sol Synder, ele fez uma residência em psiquiatria, mas ele estava viciado em pesquisa.
Seu trabalho inicial demonstrou a importância da dopamina na esquizofrenia, mostrando a relação entre a ligação com receptores de dopamina e eficácia clínica de drogas no tratamento da esquizofrenia. Estes foram experimentos importantes. Seeman também trabalhou muito nessa área.
Sol Synder, eu acho, fez mais pela receptorologia do que qualquer um. Hge revolucionou o campo usando ligantes radioativos de alta atividade específica para medir as constantes de ligação de ligantes aos receptores. A moagem e abordagem de ligação. Ele mostrou, por exemplo, que há duas serotoninas receptores – estes foram experimentos importantes – e a existência de um receptor de opiáceos. Eles soam experimentos muito brutos agora, mas eles eram germinais na época. Todo o campo da receptorologia explodiu.
(DH) Ele parece continuar chegando com as coisas – por exemplo, o trabalho em nítrico óxido recentemente.
Com todo tipo de coisa, sim. Ele fez e ainda faz um monte de experiências muito boas. Ele é um cara brilhante. Ele tem uma habilidade em escolher as coisas certas na hora certa. Uma coisa que eu estou muito satisfeito com as pessoas que trabalhou comigo – quase todos eles se destacaram em diferentes campos – farmacologia, fisiologia, psiquiatria. Eu tenho um laboratório muito pequeno.
Eu nunca tenho mais de dois ou três pós-faz em qualquer momento. Eu sinto um grande sentimento de orgulho no tipo de pessoas que trabalham comigo e em envolvê-los em pesquisa. Eu não sei o que era, mas eu tentei para torná-lo uma experiência tão prazerosa quanto eu poderia. A maioria deles veio fora da moagem de estudar medicina e eu disse ‘Relaxe, sem mais exames, apenas divirta-se, deixe sua mente explorar as coisas.” Com minha ajuda e sua inteligência e entusiasmo, funcionou muito bem.
Uma coisa sobre psicofarmacologia é que essas drogas são ferramentas tão poderosas bioquimicamente, bem como farmacologicamente. Drogas como reserpina, os inibidores de monoamina oxidase e os inibidores de absorção, eram ferramentas muito importantes. Bem, vamos ver, a partir de 1970 eu me tornei…
(DH) Antes de ir para 1970, deixe-me perguntar-lhe sobre algumas pessoas cujas carreiras começaram durante a década de 1960 e você pode gostar de comentar. Ali está Arvid Carlsson, Arvid foi treinado como farmacologista. Ele veio ao laboratório do Brodie por aí na época que saí, 1956. Brodie teve uma tremenda influência sobre Arvid, como bem como em Pletscher que estava trabalhando lá no laboratório na época. Brodie tinha muitas pessoas brilhantes trabalhando com ele. Costa estava lá. Houve um fermento real sobre esse tempo. Logo depois que Carlsson deixou o laboratório de Brodie, ele entrou no campo de dopamina. Ele mostrou que a dopamina estava presente em o cérebro e ele fez os experimentos preliminares mostrando que os ratos podem desenvolver uma síndrome semelhante a Parkinson, dando reserpina que reduziu dopamina cerebral. Isso influenciou o pensamento de Hornykiewicz que níveis de dopamina examinados em pacientes que tinham morrido de Parkinson e descobriu que foi diminuído no estriado.
Eu nomeei Arvid para um Prêmio Nobel muitas vezes. É uma pena que ele não entendia. Acho que ele merece. Ele fez um trabalho tão importante. Não só o trabalho que acabei de mencionar, mas o trabalho mostrando que a dopamina pode estar envolvida em esquizofrenia. Foi ele quem começou a fazer dopamina o que finalmente se tornou. Ele me diz que deve muito a Brodie.
Há muitas pessoas que diriam que ele era extremamente importante, Silvio Garattini, por exemplo, diria que tinha a “atitude” farmacológica.
Bem, Brodie não era um farmacologista no início. Ele era bioquímico. Hge era muito imaginativo. Que fundo de ideias ele tinha e ele realmente varreu você com suas ideias e
(DH) Está dizendo que mesmo quando ele estava errado, ele era convincente?
Muito convincente. Ele tinha uma teoria da ação inibitória da serotonina no cérebro que tinha influência considerável, mesmo que fosse incorreta. Mas você sabe, para ser um cientista produtivo você tem que ter muitas ideias que você pode experimentar. Mesmo que apenas trabalhe uma ou duas delas, e tenha que k [jogar fora, valeu a pena. Se você não tem ideias novas, nada acontece – você pode fazer um trabalho incremental – que está apenas melhorando em algo já conhecido. Mas para fazer algo original você tem que ter ideias realmente ousadas que Brodie tinha e ele também foi convincente. Ele era muito estimulante e você queria correr para o laboratório para experimentar suas ideias.
(DH) A outra coisa que você ouve sobre isso foi que ele costumava trabalhar à noite, dormir de dia.
Bem, sim, ele costumava vir ao laboratório por volta do meio-dia. Ele, então, falava muito para as pessoas no laboratório e às vezes ele não iria chegar em casa até tarde. Às vezes, ele me ligava às duas da manhã, se ele tivesse uma Ideia.
Ele também pareceu, em meados da década de 1960, desaparecer da cena.
Ele sempre reclamava de sua saúde quando eu trabalhava com ele. Ele liderou uma vida que não era muito saudável. Ele comia hambúrgueres e ficou acordado até tarde. Ele finalmente o alcançou na década de 1960. Ele tinha todos os tipos de problemas médicos na década de 1960 e ele simplesmente desapareceu por causa disso.
Eu acho que ele teve uma grande influência em todas as pessoas que trabalharam sob ele. Ele era uma das figuras paternas da psicofarmacologia. Sua fama poderia descansar apenas sobre os experimentos reserpine. Vou te dizer como isso começou. Sid Udenfriend e Herb Weissbach descreveram o metabolismo de serotonina a ácido hidroxi-indole-actic (5-HIAA). Park Shore, então, descobriu que se você desse reserpine aos ratos havia uma elevação em 5- Níveis de HIAA no cérebro. Pletscher e Brodie começaram a teorizar sobre quem é que veio com a ideia de que talvez reserpine estava fazendo algo à serotonina no cérebro. Então foi Park Shore quem fez a observação inicial, mas foi Brodie … Quem realmente pegou e correu com ele.
Sim, foi assim que começou. Você precisava do pensamento ousado imaginativo por alguém como Brodie para realmente conduzir algo assim para a frente. Às vezes ele pode não funcionar, mas às vezes ele fazia e acontecia como trabalhar neste caso. Mas então sua ideia sobre a função da serotonina no cérebro estava errada. Ele ficou muito desapontado quando Vogt e Carlsson descobriu que reserpina também fez a mesma coisa com catecolaminas. Sua teoria foi despedaçada. Mas de qualquer forma, não importava. Você esquece as coisas que não funciona, mas você se lembra das coisas que funcionam.
(DH) Se passarmos para a década de 1970. Milhen, você recebeu o Prêmio Nobel?
Em 1970. Eu sabia que tinha sido nomeado por Seymour Kety e Irv Kopin, mas era uma surpresa.
(DH) Papel de Ilhat Irv Kopin?
Irv Kopin veio para o NIMH como um associado clínico, mas ele tinha um feeling para pesquisa laboratorial. Aconteceu de ele estava no meu laboratório quando nós fazíamos os experimentos cruciais sobre a denervação com Hertting. Cada tempo que fizemos um experimento Irv Kopin apareceu para ajudar por isso fizemos ele um coautor em alguns dos artigos. Kopin e eu descobrimos o MHPG.
Ele mudou de pesquisa clínica e acabou trabalhando no meu laboratório mais da época. Foi um período muito crucial com os experimentos de captação e no metabolismo de catecolaminas. Ele foi um coautor em muitos dos artigos. Ele permaneceu no campo de catecolamina por mais tempo do que eu e ele ainda está em campo. Ele agora é o Diretor do Instituto da Doença Neurológica.
(DH) E depois do Prêmio Nobel?
Na década de 1970, eu trabalhei principalmente na glândula pineal, na metilação reações, e começou a trabalhar na transdução de sinal. Descobrimos uma nova via de transdução, na qual o ácido araquidônico era um segundo mensageiro.
Eu continuei com isso durante a década de 1980 com as proteínas G que são heterotrimers – com unidades alfa, beta e gama. Quando um receptor é ocupado por um ligante, as proteínas G dissociam-se a alfa e beta-gama Subunidades. O pensamento naquela época era que era a subunidade alfa que ativa ciclase adenilato e fosfolipases. Mas Carol Jelsema e eu descobrimos que as subunidades beta-gama das proteínas G podem ativar fosfolipase A2 na retina. Enviamos o papel para a Nature em 1986 e foi rejeitado.
(DH) Mas eles não rejeitam as coisas de um ganhador do Prêmio Nobel.
Com certeza que sim. Nosso manuscrito foi publicado no Proceedings da Academia Nacional de Ciências em 1987. Sobre essa época um papel apareceu em Nature mostrando que a subunidade beta-gama pode ativar um íon de canal de potássio. Alguns anos depois, mais de uma dúzia de artigos foram publicados em Nature mostrando que as subunidades beta-gama de proteínas G podem ativar ciclase adenílato, fosfolipase C, quinases etc. Evidentemente, até então, mesmo os revisores para a Nature tinham começado a acreditar nisso. Mas eu tenho que dizer que quase todos os nossos trabalhos (cerca de 30) que submetemos à Nature foram aceitos.
(DH) Qual é a explicação que você acha que eles recusariam um papel como esse?
Bem, eles fizeram isso porque era muito revolucionário. Sempre que um dogma é desafiado, ele se encontra com ceticismo. As críticas eram apenas péssimas e nit-picking. Eles simplesmente não acreditaram. Eles questionaram muitas coisas, mas era verdade e foi confirmado mais tarde.
(DH) Você disse que ficou surpreso ao receber o Prêmio Nobel.
A maioria dos cientistas sonha em ganhar um Prêmio Nobel. Na década de 1960, catecolaminas e os neurotransmissores eram quentes – eles ainda são. Havia várias pessoas que trabalham na área naquela época que eram prováveis candidatos para o prêmio – von Euler, Carlsson, Bernard Katz, Hillarp, que estava trabalhando em mapeamento de vias nervosas de catecolamina; Vogt e Blaschko. Von Euler, Katz e eu conseguimos. Eles decidiram dar em neurotransmissores. Então eles deram-no a Bernard Katz por seu trabalho na liberação de acetilcolina. Eles deram para von Euler, porque ele descobriu noradrenalina como um neurotransmissor e eles me deram por inativação. Então, aconteceu de eu estar fazendo a coisa certa na hora certa.
(D) Isso mudou sua vida?
Não muito. Você se torna uma celebridade menor. Você é chamado por Repórteres de notícias. Você recebe muitos diplomas honorários e um monte de palestras importantes. As pessoas te reconhecem, isso me faz sentir desconfortável. Mas não mudou muito minha vida. Claro, estou encantado em tê-lo. É uma grande honra. Eu acho que mereço, mas muitas outras pessoas também e não entendo.
(DH) O que pode nos dizer sobre seu trabalho mais recente?
Para continuar com o resto do meu trabalho, na década de 1980 eu estava começando a
vento para baixo. Eu ainda adorava fazer pesquisa. A maior parte do meu trabalho nos anos 80
estava na transdução de sinal, principalmente fosfolipase A2.
Em 1984, eu oficialmente me aposentei do governo e me tornei um não remunerado trabalhador convidado no laboratório do meu ex-pós-doutor Mike Brownstein.
Eu ainda estou ativo e eu estou atualmente trabalhando em anandamida, o endógeno ligante para o receptor canabinóide. O receptor canabinóide foi clonado por Mike Brownstein e Lisa Matsuda, um pós-doutor no laboratório de Mike.
Isso significava que deve haver um ligante endógeno para o receptor e Bill Devane e Raphael Mechoulen encontraram e chamaram de anandamida.
Bill e eu descrevemos a enzima que sintetiza anandamida. Nós temos evidências preliminares de que é um neurotransmissor. Anandamida tem um futuro brilhante eu acho – ele tem um receptor, ele tem uma enzima que sintetiza Jit nos nervos e sabemos algumas das coisas que ele faz. Isso é muito emocionante e eu realmente tenho apego com ele.
(DH) Deixe-me pegar duas coisas – radiolabelled ligação antidepressivo e, claro, a história whole SSRI com fluoxetina e tudo isso. Agora que Steven Paul, que trabalhou com você, mudou-se para Lilly, você tem ligações próximas em um sentido com ambos desses desenvolvimentos
Sim, Steven Paul era um pós-doutor no meu laboratório. Ele era um cara muito inteligente e ele tem feito um monte de trabalho em mecanismos antidepressivos.
(DH) Mas foi o radiolabelling do site de ligação antidepressivo, que ele jogou uma parte em fazer moda com seus primeiros relatórios de que houve diminuição da vinculação em pessoas que estavam deprimidas, um erro? Parece-me que o trabalho anterior olhando para a absorção alterada em pessoas que estavam deprimidos era mais promissor em um sentido, mas o campo foi seduzido pelo glamour desta nova abordagem de alta tecnologia e um grande número de grupos ficou atolado em tentar resolver o que não tem sido metodologicamente resolvido.
Não, não acho que foi um erro. Isso levou ao próximo grande desenvolvimento que foi a clonagem da noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA e transportadores de glutamato. Agora parece que o antidepressivo assim rotulado se liga a esses transportadores.
Concordo com o que você diz do ponto de vista das ciências básicas, mas você não acha que a pesquisa clínica foi pelo caminho errado, quando eles radiolabelled os antidepressivos? Tantos grupos se envolveram com este ensaio esperando que ele ser um marcador de diagnóstico e não levou a lugar nenhum.
Você tem que tentar. Se você não fizer nada, nada vai acontecer. Enquanto você estiver capaz de reconhecer que você está no caminho errado. Algumas pessoas se tornam um prisioneiro de suas ideias. Eles colocaram tanto trabalho nele, que deve ser verdade e eles não podem parar. Você tem que saber quando parar e cortar suas perdas.
Cometi muitos erros, mas descobri logo e não desperdicei meu tempo. As coisas nem sempre funcionam do jeito que você esperava que eles fariam, mas você tem que experimentar suas ideias. A ligação de antidepressivos indicado que deve haver algo lá. Ele não pegou o transporte, mas mostrou que deve haver algo lá. Foi a revolução em biologia molecular que tornou possível a clonagem de transportadores.
(DH) Costa era alguém que estava nessa área, bem como gaba e outras coisas.
Sim, ele gostava principalmente de GABA. Ele e seus trabalhadores descobriram um
composto natural que inibe a ligação de benzodiazepínica. Costa é muito Brilhante. Ele fez um monte de trabalho em GABA e benzodiazepínicos, um monte de trabalho importante. Nada germinal, mas muito influente, eu acho. Ele era muito influenciado por Brodie. Brodie era seu herói. No final, quando Brodie morreu, ele cuidou de sua esposa. Ele é uma pessoa de coração quente e ele treinou um monte de gente boa, particularmente italianos. Ele é o guru da neuro farmacologia italiana.
(DH)Como o recapeamento 5-HT inibindo drogas aparece da sua perspectiva?
Eu acho que eles foram um desenvolvimento importante, mas houve um monte de
hype sobre o que essas drogas podem fazer.
(DH) Pelo que entendi, quando foram introduzidos primeiro, havia pelo menos dois grupos, e talvez mais, que parecem estar envolvidos. Um era o grupo com Arvid Carlsson que pensou que seria uma boa ideia fazer a recaptação 5-HT inibidor como um antidepressivo …
Eu não sabia disso. Eu pensei que havia vários, mas eu pensei que era o Grupo Lilly que foram os primeiros. Eu não sei a história além do que eu li no livro de Kramer (ver Glossário). Mas você conhece o velho ditado: há muitos pais para o sucesso e um monte de órfãos para o fracasso. Você nunca pode fixar essas coisas para baixo. Tome a descoberta de dopamina; Carlsson tinha um papel importante e assim fez Seeman e assim fez Snyder. Todos esses as coisas se acumulam – não é qualquer indivíduo que faz isso. Há várias pessoas contribuindo e isso se torna convincente depois de um tempo. Tenho certeza. Brodie e Carlsson tinha um monte de ideias que não acabou, mas quando eles o fizerem, eles são lembrados. Você tem que ter um monte de ideias e Carlsson tinha muitas.
(DH) Que papel você acha que Seymour Kety tinha em tudo?
Seymour Kety era uma figura germinal na neurociência. Um estadista de Neurociência. Foi ele quem criou o NIMH de uma maneira de fazer ciência sólida. Houve alguma pesquisa de psicanálise no NIMH, mas ele queria a ciência básica incluída também. E ele também tinha um nariz em contratar pessoas boas.
Ele também tinha a habilidade de entusiasmar as pessoas. Bem, não, não do jeito que Brodie fez. Kety tinha uma mente analítica e ele escreveu uma revisão influente em Science crítico da pesquisa desleixada em psiquiatria biológica – o ponto rosa e o teste de Akerfelt, por exemplo. Kety acreditava que sem conhecimento básico suficiente fazendo direcionado pesquisa sobre doenças mentais seria uma perda de tempo e dinheiro. Ele fez pesquisa pioneira sobre o fluxo sanguíneo cerebral. Seu trabalho e o de Lou Sokoloff forneceu o fundamento para a imagem de tomografia pet hoje.
(DH) Qual foi o teste de Akeifelt?
Akerfelt relatou que fez um exame de sangue para esquizofrenia. Foi mais tarde, mostrou que o teste de Akerfelt foi um teste para deficiência de vitamina C. É assim aconteceu que esquizofrênicos em instituições mentais estavam faltando em vitamina
- Na época havia muitos psiquiatras e outros que foram procurando metabólitos anormais na urina de esquizofrênicos usando cromatografia de papel. Alguns encontraram metabólitos anormais, mas foram mais tarde mostrados como artefatos. Este era o tipo de coisa Kety era muito crítico
Sobre. Isso era muito diferente de Brodie, que estava muito entusiasmado.
Pink Spots já foi uma grande indústria.
Sim, você tem essas modas que saem depois de um tempo. Descobrimos que em um grupo de esquizofrênicos e controles, esquizofrênicos sempre teve dois manchas e os controles nunca fizeram. Então não pudemos acreditar nisso. Foi muito bom ser verdade. Então analisamos a dieta de nossos sujeitos e descobrimos que nossos controles eram menonita, eles não bebiam café. Era Kety,
esse tipo de pensamento. Uma grande mente analítica. Ele era uma pessoa muito legal.
E a coisa é que ele nunca se aproveitou de você. Ele te deixou em paz. Mas se você fez algo importante, ele realmente te empurrou, reconheceu. Eu tive duas ou três pessoas que falaram sobre você longamente – particularmente Merton Sandler.
Sempre achei Merton estimulante e divertido. É interessante, em sua entrevista ele falou sobre uma reunião em 1958, onde ele me conheceu, e realmente eu nunca estive naquela reunião. Foi em uma reunião em 1961 que eu o conheci.
Bem, isso diz algo sobre a história em certo sentido – talvez a maneira como nos lembramos
as coisas são, em um sentido, mais importantes do que a maneira como eles realmente eram.
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