QUETIAPINA NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR: UMA REVISÃO – César Augusto Trinta Weber e Francisco Pascoal Júnior

QUETIAPIN IN THE TREATMENT OF BIPOLAR DEPRESSION: A REVIEW

César Augusto Trinta Weber. MD. MSc. PhD. Pós Doutor. Pesquisador do Programa de Assistência, Ensino e Pesquisa em Estresse, Trauma e Doença Afetiva da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.

Francisco Pascoal Júnior. MD. MSc. Doutorando do Programa de Pós-Graduação em Gerontologia Biomédica da Escola de Medicina da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul.

Os autores declaram inexistência de conflitos de interesse.

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QUETIAPINA NO TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR: UMA REVISÃO

Resumo

Contexto: A depressão é a manifestação mais frequente do Transtorno Afetivo Bipolar e o seu tratamento permanece controverso, sobretudo, quando se trata do papel dos antidepressivos. Objetivo: Investigar o uso da quetiapina no tratamento da depressão bipolar. Método: Revisão da literatura das produções científicas na modalidade textual de artigos, indexados na base de dados do Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica, por meio da ferramenta de busca livre PUBMED, realizada em janeiro de 2018, pelo uso das palavras-chave selecionadas segundo a classificação dos Descritores em Ciências da Saúde no idioma inglês: Quetiapine; Bipolar Depression, resultando em 7 publicações elegíveis para estudo. Resultados: Os estudos comprovam eficácia, segurança e tolerabilidade da quetiapina no tratamento da depressão bipolar, entretanto a alta prevalência de comorbidades em pacientes com Transtorno Afetivo Bipolar pode comprometer a resposta terapêutica desejada pela interferência no tratamento com idêntico fármaco se comparado ao paciente com o transtorno puro. Conclusões: A recomendação da quetiapina para o tratamento de primeira linha para a depressão bipolar aguda está respaldo nas mais importantes publicações internacionais de psiquiatria. Os efeitos antidepressivos da quetiapina e da norquetiapina podem ser explicados pela afinidade de moderada a alta para receptores de dopamina D2 e ​​serotonina 5-HT2A da primeira e para o transportador de norepinefrina da segunda.

Palavras-Chave: Depressão Bipolar. Quetiapina. Transtorno Bipolar. Tratamento Farmacológico.

QUETIAPIN IN THE TREATMENT OF BIPOLAR DEPRESSION: A REVIEW

Abstract

Background: Depression is the most frequent manifestation of Bipolar Affective Disorder and its treatment remains controversial, especially when it comes to the role of antidepressants. Objective: To investigate the use of quetiapine in the treatment of bipolar depression. Methods: A review literature of the scientific productions in the textual modality of articles, indexed in the database of the , Medical Literature Analysis and Retrieval System Online through the free search tool PUBMED, held in January of 2018, Key words selected according to the classification of Health Sciences Descriptors: quetiapine; bipolar depression, resulting in 7 publications eligible for study. Results: Studies have demonstrated the efficacy, safety, and tolerability of quetiapine in the treatment of bipolar depression, however the high prevalence of comorbidities in patients with Bipolar Affective Disorder may compromise the desired therapeutic response by interfering with treatment with the same drug compared to the patient with the pure disorder. Conclusions: The recommendation of quetiapine for first-line treatment for acute bipolar depression is supported by the most important international publications on psychiatry. The antidepressant effects of quetiapine and norquetiapine can be explained by the moderate to high affinity for dopamine D2 and serotonin 5-HT2A receptors from the former and for the norepinephrine transporter from the latter.

Keywords: Bipolar Disorder. Depression Bipolar. Drug Therapy. Quetiapine.

Introdução

O Transtorno Afetivo Bipolar – TAB pode ter a sua magnitude expressa, entre outros indicadores, pela associação com elevadas taxas de morbidade e mortalidade.¹ É a sexta doença que mais causa incapacidade no mundo,² medida pela combinação do número de anos vividos com a incapacidade e o número de anos perdidos por morte prematura causada pela doença (que tem como indicador os DALY – disability adjusted life of years –, ou anos de vida perdidos ajustados por incapacidade).

A expectativa de vida das pessoas com TAB é menor se comparado à população em geral, em parte, em decorrência dos elevados índice de suicídios, (a mortalidade por suicídio é nove vezes maior que na população em geral, sendo que 30% dos pacientes que apresentam tentativas de suicídio ao longo da vida, estas ocorrem, geralmente, durante a fase depressiva do transtorno) e alta frequência de comorbidades clínicas,³ fato que as torna regra e não exceção.¹

A depressão é a manifestação mais frequente do TAB e o seu diagnóstico nem sempre é simples, sendo necessário à investigação detalhada e criteriosa da história pregressa de sintomas maníacos e hipomaníacos, os quais poderão permitir a distinção entre a depressão bipolar e unipolar.¹

Judd et. al.⁴ em clássico estudo prospectivo, com acompanhamento médio de 12 anos, constataram que os pacientes com TAB I apresentaram, ao longo da vida, três vezes mais sintomas depressivos do que maníacos, enquanto que aqueles com TAB II mostraram 37 vezes mais sintomas depressivos que hipomaníacos, o que reforça a noção de ser a depressão a manifestação mais prevalente na bipolaridade.

Sem desconhecer os avanços na psicofarmacologia para o TAB, o arsenal terapêutico medicamentoso disponível vem se apresentando de difícil escolha para médicos e pacientes.^5,6 O tratamento da depressão bipolar permanece controverso, sobretudo, quando se trata do papel dos antidepressivos.⁷ Diversos autores, entre esses Licht et al.⁸ e Wong,⁹ para citar apenas dois, alertam que o uso de antidepressivos para a depressão bipolar geralmente não é recomendada porque os pacientes podem experimentar mania, hipomania ou aceleração de ciclo.

Sem descuido, é sabido que tal risco pode ser reduzido pela associação de um antidepressivo com um estabilizador de humor, entretanto, tal medida pode levar a uma eficácia e tolerabilidade reduzidas, por sua vez, restringindo a sua utilização.^8,9

Li et. al.¹⁰ identificam uma clara necessidade médica de dispor de um efetivo agente farmacológico com características farmacocinéticas e farmacodinâmicas tais como o início de ação rápido, o perfil de segurança e a tolerabilidade assegurados, para a utilização no tratamento dos sintomas depressivos do TAB I e II. Estes autores ainda sustentam que este agente farmacológico, em monoterapia, deveria possuir efeitos não só no tratamento do episódio depressivo bipolar, mas, também, no episódio maníaco do transtorno.¹⁰

Vieta et. al.¹¹ ao realizarem uma metanálise de 19 ensaios clínicos que avaliaram a eficácia de quetiapina, lamotrigina, paroxetina, lítio, olanzapina, aripiprazol e ácido valpróico no tratamento da depressão bipolar, demonstraram maior tamanho de efeito com olanzapina associada a fluoxetina e monoterapia com quetiapina em comparação com placebo.

Este artigo tem o objetivo de investigar o uso da quetiapina no tratamento da depressão bipolar.

Método

Revisão da literatura das produções científicas na modalidade textual de artigos, indexados na base de dados do Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica – MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online), por meio da ferramenta de busca livre PUBMED, realizada em janeiro de 2018, pelo uso das palavras-chave selecionadas segundo a classificação dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) no idioma inglês: Quetiapine; Bipolar Depression.

O resultado preliminar da busca resultou em 941 artigos para triagem de acordo com os seguintes detalhes da pesquisa: (“quetiapine fumarate”[MeSH Terms] OR (“quetiapine”[All Fields] AND “fumarate”[All Fields]) OR “quetiapine fumarate”[All Fields] OR “quetiapine”[All Fields]) AND (“bipolar disorder”[MeSH Terms] OR (“bipolar”[All Fields] AND “disorder”[All Fields]) OR “bipolar disorder”[All Fields] OR (“depression”[All Fields] AND “bipolar”[All Fields]) OR “depression bipolar”[All Fields]).

Em uma segunda busca foram ativados os seguintes filtros de seleção como critérios de inclusão para este estudo, a saber: Article types: Clinical Trial; Publication dates: (“2013/01/24″[PDat] : “2018/01/22″[PDat]); Species: Humans; Text availability: Full text, sendo selecionados 33 artigos para leitura dos resumos com vista a análise temática de conteúdo de cada artigo.

Foram utilizados como critério de exclusão a inadequação do assunto principal ao objetivo deste estudo e a indisponibilidade integral do texto, tendo sido assim excluídos, respectivamente, 14 e 2 artigos. Por fim, foi elegível o total de 7 artigos para esta revisão.

A metodologia de busca e seleção dos artigos para esta revisão está demonstrada no fluxograma constante na figura 1.

Figura 1. Fluxograma do método de busca e seleção de artigos.

Resultados e Discussão

Os estudos selecionados nesta revisão estão apresentados na tabela 1 e dispostos em ordem cronológica crescente do mês e ano de suas publicações. Na ocorrência de idêntica data de publicação (ano e/ou mês) dos estudos selecionados, o critério adotado para o ordenamento de apresentação obedeceu à ordem alfabética da letra inicial do sobrenome do primeiro autor.

Tabela 1. Identificação dos artigos.

Como se pode constatar, os estudos analisados nesta revisão apresentaram como foco a utilização da quetiapina – QTP para o tratamento de pacientes com depressão bipolar, ainda que sob algumas variáveis como a fase da doença (aguda ou manutenção; a busca da recuperação sindrômica ou a prevenção de recaídas, respectivamente) ou a utilização da quetiapina em monoterapia com terapia combinada.

Merece ser registrado pela ocorrência nas investigações sob discussão a existência no mercado de duas apresentações farmacológicas diferentes de QTP: XR, de liberação controlada (extended-release) e IR, de liberação imediata (immediate-release), cujas diferenças residem, principalmente, em função de suas propriedades farmacocinéticas.¹⁸

É importante ressaltar o fato de que no tratamento farmacológico dos transtornos mentais, e aqui, no tratamento da depressão bipolar -, que o equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade da medicação mostre-se como a tônica para a opção entre um ou outro psicofármaco. Entre os principais fatores que influenciam na escolha da apresentação da QTP, nessa perspectiva, estão a concentração total no plasma, a adesão ao tratamento, a titulação, a sedação, o início de ação e a prevenção de recaídas.¹⁸

Kapczinski & Quevedo¹ ensinam que a abordagem da depressão bipolar é complexa e envolve estratégias farmacológicas (psicofármacos de diversas classes), tratamentos biológicos não farmacológicos (eletroconvulsoterapia, estimulação magnética craniana) e psicoterapia.

Cordioli et al.⁷ contribuem ao lembrarem que, atualmente, existem diversas alternativas e diversos consensos de especialistas e diretrizes recentes para o tratamento do TAB.

As diretrizes terapêuticas são documentos que baseados em evidências científicas estabelecem critérios, entre outros, farmacológicos, para a utilização de medicamentos, os quais podem ser classificados em categorias de ordem de uso de acordo com o quadro clínico. Os Tratamentos de primeira linha¹⁹ foram definidos como sendo todas as medicações ou intervenções com eficácia comprovada a partir de metanálises ou ensaios clínicos randomizados que tenham mostrado superioridade ao placebo, bem como superioridade ou equivalência a tratamento estabelecido.

As principais diretrizes internacionais para o tratamento farmacológico de depressão em pacientes com diagnóstico de TAB I e II, de acordo com a categoria de tratamento intencionalmente escolhida para este estudo, de primeira linha, em monoterapia ou terapia combinada, encontram-se apresentadas na tabela 1.

Tabela 1. Diretrizes para o tratamento farmacológico agudo da depressão bipolar I e II.

Nesta revisão, a avaliação da eficácia e segurança da QTP no tratamento da depressão bipolar foi estudada por Li et al., 2016¹⁰, Young et al., 2014¹², Porcelli et al., 2014¹⁴, Findling et al., 2014¹⁵, Gao et al., 2014¹⁶, cujos resultados e conclusões confirmam a segurança e tolerabilidade da quetiapina.

Li et al., 2016¹⁰ desenvolveram o primeiro estudo a avaliar 300mg de QTP-XR em monoterapia para depressão em chineses com TAB e concluíram que a QTP era superior ao placebo, sendo a QTP-XR é a primeira droga aprovada na China para o tratamento do TAB. Young et al., 2014¹² após as suas investigações de tratamento continuado por 26-52 semanas, concluíram pela eficácia da QTP em monoterapia na depressão bipolar. Porcelli et al., 2014¹⁴ demonstraram ser a QTP eficaz no tratamento agudo da depressão bipolar, salientando a possibilidade de não existir maior eficácia com doses de 600mg/dia se comparado com 300mg/dia.

A QTP também mostrou resposta favorável para sintomas depressivos, em pacientes em tratamento para outras fases do TAB que não a depressão bipolar, como relata o estudo desenvolvido por Suppes et al., 2013²⁴ que compararam a eficácia e a segurança da QTP versus PBO para pacientes com TAB-II com sintomas hipomaníacos mistos em 2 lugares, randomizados, controlados por placebo, em dupla ocultação durante 8 semanas investigação e concluíram que embora a QTP tenha sido significativamente mais eficaz do que o PBO nos sintomas globais e depressivos do TAB-II, não houve diferença significativa entre os grupos na redução dos sintomas da hipomania, uma vez que houve a melhora em ambos os grupos ao longo do estudo,

Entretanto, em relação à eficácia superior da QTP ao placebo no tratamento da depressão bipolar, os estudos de Findling et al., 2014¹⁵ e Gao et al., 2014¹⁶ apresentaram resultados divergentes.

Findling et al., 2014¹⁵ investigaram em estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo a eficácia e segurança da QTP-XR, em pacientes com depressão bipolar em idade entre 10-17 anos, e concluíram que a QTP não demonstrou eficácia em relação ao placebo, em 8 semanas de tratamento, apesar dos seus achados quanto a segurança e tolerabilidade da medicação mostrarem-se satisfatórios. Gao et al., 2014¹⁶ ao estudarem a eficácia e segurança da QTP-XR como monoterapia ou terapia adjuvante para um estabilizador de humor na depressão bipolar aguda tipo I ou II com comorbidades, entre essas, o Transtorno de Ansiedade Generalizada, durante 8 semanas, chegaram a conclusão que a QTP-XR não foi significativamente superior ao placebo na depressão bipolar I ou II, sugerindo que os dados de pacientes bipolares “puros” podem não ser generalizáveis para uma população altamente comórbida.

A alta prevalência de comorbidades em pacientes com TAB pode comprometer a resposta terapêutica desejada pela interferência no tratamento com idêntico fármaco se comparado ao paciente com TAB “puro”, como concluíram Gao et al., 2014^16.

De fato, as ponderações realizadas por Gao et al., 2014,¹⁶ especialmente, o risco de generalizações de resultados de tratamentos para uma determinada fase do TAB, reforça, como consequência direta, a necessidade de que mais estudos avaliem e comparem o uso da QTP no tratamento da depressão bipolar e no TAB com comorbidades, uma vez que a literatura apresenta publicações recentes que examinaram o uso da QTP em monoterapia, terapia combinada ou em comparação com outro fármaco, em quadros de depressão bipolar com comorbidades e apresentaram resultados satisfatórios, com a redução e consequente melhora dos sintomas depressivos, porém não sendo possível associar os efeitos da QTP a comorbidade, como o estudo de Kim et al., 2014²⁵ que comparou o efeito da QTP-XR com lítio em sintomas depressivos e distúrbios do sono em pacientes com depressão bipolar durante 8 semanas e concluíram que a monoterapia com QTP-XR foi mais eficaz no tratamento da depressão bipolar do que o lítio. Em particular, o tratamento com QTP-XR melhorou a qualidade do sono subjetivo e objetivo em pacientes com depressão bipolar. No entanto, a relação entre a qualidade do sono e a melhora dos sintomas depressivos foi limitada. Masi et al., 2015²⁶ apresenta resultados de resposta terapêutica satisfatória ao compararam a eficácia e a segurança da risperidona e QTP em uma amostra de adolescentes que apresentam TAB com Transtorno de Conduta, com resultados que revelaram que todos os pacientes melhoraram em todas as medidas de eficácia, onde ambos os tratamentos apresentaram eficácia similar na redução dos sintomas maníacos e agressão, com destaque para a QTP que foi mais efetiva na melhora da ansiedade e dos sintomas depressivos. Outra investigação, também com demonstração de eficácia da QTP foi realizada por Brown et al., 2014²⁷ que examinaram a eficácia da QTP em pacientes com TAB e dependência de álcool e concluíram que a QTP melhora os sintomas depressivos, porém os achados sugerem que a QTP não reduz o consumo de álcool em pacientes com quadro clínico.

A QTP, originalmente desenvolvida como um agente antipsicótico, tem demonstrado eficácia em estudos clínicos de esquizofrenia, mania bipolar e depressão, transtorno depressivo maior e transtorno de ansiedade generalizada. Este amplo espectro de eficácia não foi previsto a partir da farmacologia pré-clínica da QTP.²⁹

As ações antidepressivas da QTP vêm sendo explicadas, entre outros autores, por Nierenberg et al., 2016²⁹ que realizaram a primeira demonstração de ocupação do transportador de norepinefrina – NET por um antipsicótico no cérebro humano. Utilizando o exame de tomografia por emissão de positrons – PET para medir a ocupação líquida de neurotransmissores em áreas cerebrais como tálamo, tendo o núcleo caudado como região de referência, em indivíduos humanos, usando QTP-XR para o tratamento da depressão. De acordo com estes pesquisadores os estudos de ligação in vitro mostram que a QTP e o seu principal metabólico ativo, a norquetiapina, têm afinidade de moderada a alta para receptores de dopamina D2 e serotonina 5-HT2A, enquanto que a norquetiapina sozinha tem alta afinidade para o transportador de norepinefrina – NET. Com bases nesses achados, estes autores ratificam que a inibição da rede é aceita como mecanismo de atividade antidepressiva e a ocupação líquida nessas áreas cerebrais pode, portanto, contribuir para o amplo espectro de eficácia da QTP.

Conclusões

A recomendação da QTP, um antipsicótico atípico, para o tratamento de primeira linha para a depressão bipolar aguda está respaldo nas mais importantes publicações internacionais de psiquiatria.^{20,21,22,23,28}

Os efeitos antidepressivos da quetiapina e da norquetiapina, podem ser explicados pela afinidade de moderada a alta para receptores de dopamina D2 e ​​serotonina 5-HT2A da primeira e para o transportador de norepinefrina da segunda.²⁹

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