“O fato de ser humano significa reagir naturalmente com sentimentos de tristeza a eventos negativos na vida pessoal. Quando os sintomas de tristeza não possuem uma causa aparente ou são extremamente desproporcionais à causa aparente (...) algo importante no funcionamento humano está errado”.

            Spitzer in: Parker e Brotchie ¹

 

1.      INTRODUÇÃO.

            As substâncias ou drogas denominadas de “antidepressivos” têm se mostrado ao longo de mais de cinquenta anos bem mais independentes em seus efeitos clínicos que teorias propostas em sua fundamentação ou especificações hoje mais conhecidas.

            O fenômeno observado com essas substâncias está a nos mostrar como que a criatura criada pelo criador adquiriu vida própria e se desvinculou quase que completamente dos propósitos de sua criação. Como nosso conhecimento sobre suas ações ainda é insuficiente, temos de reconhecer, com humildade, que os achados clínicos observados por algum tempo é que têm demarcado sua presença. A teoria que fecundou sua criação foi ultrapassada, assim como as especificidades propaladas nos tempos modernos sucumbem a cada dia em razão da amplitude de seus efeitos.

            Até há algum tempo possuíamos uma idéia mais ou menos clara entre os sintomas preponderantes na clínica psiquiátrica, destacando-se sobremaneira a ansiedade e a depressão. Alguns medicamentos foram introduzidos no mercado propondo respostas positivas na ansiedade, outros na depressão e ainda outros mistos, compreendendo ou objetivando aplacar tanto um sintoma como o outro através da combinação de fármacos. Surgiram, então, os chamados ansiolíticos e os antidepressivos, além dos com objetivos mistos, rejeitados por grande parte dos psiquiatras pelo fato de que pudessem mascarar a distinção até então bem delineada e pela impossibilidade de se saber a quem pertenceria algum efeito adverso.

            Entretanto, de acordo com Romildo Bueno, “Já em meados da década de 50 do século passado, inibidores da monoaminoxidase, de reconhecida eficácia antidepressiva, eram utilizados para tratamento da ansiedade em diversas situações, e particularmente em uma delas, denominada por Lopez-Ibor de timopatia ansiosa, cuja descrição clínica, sem surpresa alguma, sobrepõe-se ao que mais tarde foi descrito como ataque de pânico” ². 

            Bueno identifica, também, em homenagem à história, que tanto a imipramina quanto a amitriptilina, em doses menores, foram empregadas com sucesso no tratamento de quadros ansiosos e, num movimento inverso, o meprobamato, indicado para tratar a ansiedade, foi proposto para o tratamento de depressões ansiosas ^Ibid .   

            Avançando um pouco no tempo, os denominados “ansiolíticos” na época, representados pelos benzodiazepínicos, perderam seu status pelo avanço dos mesmos efeitos ansiolíticos dos “antidepressivos”.  Termos conhecidos até então foram suplantados por uma nova ordenação representada pelas classificações diagnósticas a partir da DSM-III. Entretanto, as raízes psicopatológicas do conhecimento foram marginalizadas pelo pragmatismo dessa classificação e das outras, em sequência, que subsidiaram também a CID-10.

            O binômio ansiedade/depressão passou a ter uma palavra aparentemente compreensiva, conhecida como comorbidade, sem nenhum significado psicopatológico, a não ser o de expressar dois aspectos psíquicos do existir. Mesmo hoje o ser humano segue sendo inexpugnável como um todo, embora a ciência tenha tentando entendê-lo desde séculos, porém sem jamais conseguir atingi-lo integralmente em sua existência, como bem dizia Jaspers, um dos mais importantes psicopatologistas do século passado.  

            De acordo com Verztman, ao apresentar o livro “Psicopatologia hoje”, de João Ferreira da Silva Filho, a tendência atual da pesquisa psiquiátrica passou a tentar compreender o ser humano enquanto enfermo sob a ótica da terceira pessoa, valorizando objetivá-lo por meio de métodos quantitativos. Com isso, a psicopatologia com ênfase na primeira pessoa – aquela que coloca no centro de suas preocupações a experiência da subjetividade – foi suprimida. ³   

            Embora reconhecendo nossas limitações nas tentativas de compreender o ser humano, enquanto médicos temos a necessidade de permanentemente estarmos abertos às novas ferramentas dispostas pela pesquisa ou pela ciência, incorporando suas descobertas sem deixar, no entanto, de avaliá-las criticamente.  

            Todo    psiquiatra clínico é sabedor que os compostos antidepressivos são capazes de causar inúmeros paraefeitos ao serem prescritos. Também há ciência de que a resposta nos pacientes é muito invidualizada, o mesmo medicamento poderá ser bem aceito por alguns e rejeitado por outros. Há consenso, igualmente, que determinados pacientes se mostram refratários a grande parte dos antidepressivos, mesmo em doses mais elevadas.

            Grande parte dos psiquiatras sabe que, de um modo geral, clínicos e colegas de outras especialidades médicas costumam prescrever doses baixas de antidepressivos, as quais, as mais das vezes, são ineficazes para debelar os sintomas depressivos apresentados pelos seus pacientes. Nessas ocasiões, ao que parece, há receio de empregar doses mais consistentes pela ausência de um conhecimento aprofundado sobre essas substâncias, o que é perfeitamente natural.  

            Segundo os autores da Revisão das diretrizes da Associação Médica Brasileira, a depressão é pouco diagnosticada pelo médico não psiquiatra em grande parte dos países. Em serviços de cuidados primários e outros serviços médicos gerais, 30 a 50% dos casos de depressão não são diagnosticados, fato confirmado por publicação no Lancet de julho/2009.   ^4,5   

            Este artigo tem por objetivo estudar o uso racional dos antidepressivos ao focalizar aspectos relevantes de seu emprego na clínica médica, na qual estão incluídos também os psiquiatras. A relevância desse estudo encontra respaldo no fato corriqueiro de que muitos pacientes abandonam seu tratamento inicial com esses medicamentos por causa de seus paraefeitos desagradáveis, desavisados que são, por seus médicos, sobre os sintomas adversos que podem surgir, ou por não serem reconhecidos como padecentes de sintomas depressivos.

2.      PREVALÊNCIA E DIAGNÓSTICO DA DEPRESSÃO.

De acordo com a Revisão das diretrizes da Associação Médica Brasileira, os estudos de prevalência em diversos países ocidentais mostram que a depressão é um transtorno frequente. A prevalência anual na população em geral varia de 3 a 11%. Estudos desenvolvidos com amostras de pacientes clínicos evidenciam prevalência superior. Como exemplo, em populações específicas, como a de pacientes com infarto recente, o índice foi de 33%, chegando a 47% em pacientes com câncer. Por sua vez, em pacientes internados por qualquer doença física a prevalência de depressão varia entre 22 e 33%. ⁴  

O sexo feminino é duas vezes mais atingido pela depressão do que o masculino. Entre as mulheres a depressão possui certas características significativas: o seu curso tende a ser mais prolongado, com quadros crônicos e recorrentes, maior número de sintomas e somatização, maior resistência ao tratamento e picos de piora em situações de flutuação hormonal (fase pré-menstrual, gravidez, puerpério e climatério/menopausa). Cabe lembrar ainda que o quadro depressivo na mulher possa ser agravado ou desencadeado por endometriose, síndrome dos ovários policísticos, câncer de mama, períodos peri ou pós-histerectomia ou ooforectomia, uso de contraceptivos e tratamento para infertilidade ⁶.    

Estudos recentes sobre a influência de sintomas de depressão na frequência de complicações pós-operatórias em pacientes submetidos à cirurgia torácica apontam que aqueles com maior comprometimento depressivo desenvolveram pneumonia como complicação depois da cirurgia. As alterações no sistema imune e na resposta inflamatória relatadas nos pacientes padecentes de depressão podem, potencialmente, aumentar o risco para complicações infecciosas pós-operatórias ⁷.

Além disso, esses estudos também identificaram que pessoas jovens com depressão grave têm maior número de leucócitos totais e granulócitos na circulação sanguínea. Entretanto, os linfócitos CD56+ delas, além de serem em menor número, apresentam uma capacidade de defesa reduzida. Os dados clínicos levantados por pesquisas também mostram que mulheres com depressão leve a moderadamente grave exibem respostas proliferativas linfocitárias induzidas por estímulo mitogênico reduzidas, bem como células naturais assassinas (natural killer cells) com menor capacidade citotóxica. Igualmente, humor depressivo está associado com variações desfavoráveis nas contagens de linfócitos CD4 e CD8, primariamente no sexo masculino ^Ibid.    

            Em face de uma prevalência tão expressiva da depressão na clínica médica, faz-se necessário um conhecimento abrangente sobre o emprego de antidepressivos, medicamentos disponíveis para tratar tais situações tão frequentes.

            A depressão pode estar associada com um número significativo de outras condições médicas ou pode ser um efeito paralelo de algum medicamento. Por esta razão, exames laboratoriais rotineiros deverão ser solicitados durante a avaliação inicial para eliminar outras causas determinantes dos sinais ou sintomas.

            Sempre é conveniente lembrar que a anamnese pessoal, o histórico familiar e uma adequada relação médico-paciente são preponderantes, às vezes mais elucidativos do que exames ou investigações laboratoriais.     

            Para que haja o devido tratamento impõe-se, inicialmente, que o diagnóstico de depressão seja realizado.  De acordo com a Classificação de transtornos mentais e de comportamento da CID-10 os critérios de episódio depressivo são os descritos abaixo ⁸.

Sintomas fundamentais

----------------------------------------------------------------------------------------------------------      

1.      Humor deprimido

2.      Perda de interesse

3.      Fatigabilidade

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sintomas acessórios

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

1.      Concentração e atenção reduzidas

2.      Autoestima e autoconfiança reduzidas

3.      Idéias de culpa e inutilidade

4.      Visões desoladas e pessimistas do futuro

5.      Sono perturbado

Episódio leve: 2 fundamentais + 2 sintomas acessórios

Episódio moderado: 2 fundamentais + 3 a 4 sintomas acessórios

Episódio grave: 3 fundamentais + > 4 acessórios

      Um pequeno questionário com perguntas simples para o rastreamento de depressão, um guia da Associação Britânica de Psicofarmacologia, é mencionado por Fleck e cols. ⁴, e abaixo é descrito:

Teste de duas questões

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

1.      Durante o último mês você se sentiu incomodado por estar para baixo, deprimido ou sem esperança?

Sim para as duas questões: Sensibilidade = 96%. Especificidade = 57%    

            Outros sinais e sintomas existentes num quadro depressivo igualmente podem conduzir a formulação de um diagnóstico, tais como:

1.    Sentimentos de tristeza.

2.    Lamúrias, dores corporais.

3.    Perda de interesse ou de prazer nas atividades usuais.

4.    Diminuição ou aumento significativo do apetite.

5.    Ganho ou perda de peso significativo.

6.    Dificuldade para conciliar o sono ou sono excessivo.

7.    Agitação ou irritabilidade.

8.    Fadiga ou perda de energia.

9.    Sentimentos depreciativos ou de culpa excessivos.

10.  Pensamentos de morte ou de suicídio.

Na atenção primária é sob a forma de somatização que mais frequentemente a depressão se apresenta, com uma prevalência de 16,8% ⁹.

3.      POSOLOGIA

A variabilidade individual na resposta ao medicamento pode ser atribuída a uma sequência de múltiplos fatores, tais como: idade, gênero, massa corpórea, funcionamento renal e hepático, terapia concomitante, natureza da doença, etnia, fatores genéticos e ambientais ¹⁰.  

Estes múltiplos fatores identificados na resposta dos pacientes ao uso de antidepressivos necessitam ser incorporados pelos médicos de maneira que possam avaliar quais suas condições individuais, escolhendo os fármacos e suas doses de acordo com as características apresentadas. Além disso, as interações entre os fármacos empregados de forma concomitante devem ser bem avaliadas.  

Por outro lado, as condições existenciais com muita frequência promovem sintomas depressivos. Inúmeras circunstâncias de vida, familiares, funcionais e de doenças determinam manifestações clínicas de depressão, as quais, se superadas, não mais necessitam de medicamentos pertinentes. Isto deve ser considerado com relevância, pois muitos pacientes perguntam: “- Doutor, até quando devo tomar essa medicação?” A resposta adequada, tratando-se de uma depressão desse tipo, antes denominada de “reativa” e que desapareceu nas novas classificações diagnósticas, poderia ser como exemplo: “- Se você conseguir modificar sua vida, compreender e superar seus problemas e abrir novas perspectivas não mais será necessário seguir usando esse medicamento”.

Outro aspecto relevante, algo já observado por autores e por quem atua na clínica psiquiátrica, está relacionado ao entendimento por parte de pessoas com esse tipo de depressão de que padecem de um desequilíbrio químico e que uma droga será capaz de reequilibrá-los de forma completa. Muitas dessas pessoas minimizam seus estilos de vida, tais como abuso de álcool, ausência de atividades físicas, compreensão de suas personalidades e de seus relacionamentos interpessoais turbulentos ¹¹.

Esse tipo de entendimento poderá ser reforçado caso médicos clínicos de outras especialidades ou mesmo psiquiatras depositem nos medicamentos antidepressivos efeitos mágicos, capazes de transformar a infelicidade de uma pessoa sem que ela própria colabore nessa transformação.   

 É importante assinalar, dentro desse contexto, que os diagnósticos estabelecidos pelos DSMs da psiquiatria americana, e muito usados entre nós brasileiros, utilizam critérios não bem definidos, como referem Parker e Brotchie da Universidade de New South Wales da Austrália. Segundo esses autores, o modelo do DSM-IV para o diagnóstico de depressão maior é impreciso por ser dimensional, correndo o risco de gerar tanto um diagnóstico “falso-positivo” ou avaliações de “falso-negativo”. Com isso, não há especificidade à depressão maior, à depressão clínica ou mesmo à própria depressão. Dizem os autores: “Pessoas tristes terão um humor deprimido, ao passo que distúrbios no apetite e no sono podem refletir condições (e.g. ansiedade) e estados (e.g. estresse) múltiplos”. ¹

Em segundo lugar, segundo os mesmos autores, algumas das características delineadas pelos DSMs não são descritas com clareza, e alguns de seus critérios são muito concatenados. Eles questionam os “sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva ou inapropriada”, uma vez que poderiam estar nessa situação algumas pessoas com culpa moderada até aqueles com culpa psicótica insuportável. Igualmente, o “prejuízo” mencionado nessas classificações é operacionalizado como “sofrimento ou prejuízo clinicamente significativo”. Significativo, perguntam eles, para quem? Para o clínico em sua observação do outro ou para a própria experiência do indivíduo? ^Ibid

Os autores trazem uma importante contribuição a respeito desses critérios mencionando Horwitz e Wakefield quando afirmaram: “A recente explosão no número de casos de suposto transtorno depressivo maior (...) não significa (...) um aumento real nessa condição. Ao contrário, é, em grande medida, um produto da combinação de duas categorias conceitualmente distintas, tristeza e transtorno depressivo (...) possibilitada por uma definição psiquiátrica modificada do transtorno depressivo maior que geralmente permite que se classifique a tristeza como uma doença, mesmo quando ela não é” ^Ibid .         

            Referem ainda esses autores que Spitzer, ao escrever o prólogo ao livro dos já citados Horwitz e Wakefield, observou que eles afirmaram “a psiquiatria contemporânea confunde a tristeza normal com o transtorno mental depressivo, pois ignora a relação dos sintomas com o contexto em que eles emergem. O diagnóstico psiquiátrico baseia-se na hipótese de que os sintomas podem por si só indicar que há um transtorno; essa hipótese permite que as respostas normais aos estressores sejam mal definidas como sintomas do transtorno” ^Ibid.

            Parker e Brotchie, em seus considerandos sobre uma revisão das limitações do conceito e do construto da depressão maior, avançam em sua crítica sobre o seu diagnóstico ao dizer que “Por si só, a depressão maior não fornece nenhuma informação específica sobre a causa ou os fatores neurobiológicos subjacentes e nenhuma informação para se avançar na especificidade do tratamento. É um construto estéril com risco de produzir uma prática clínica estéril, ao passo que sua esterilidade de pesquisa pouco produz em termos de informações para a prática clínica”. ^Ibid 

            Deve ficar bem claro que o conceito de depressão referido no presente artigo é abrangente, corresponde aos sentimentos das pessoas em suas vivências existenciais no enfrentamento de condições estressantes, de perdas, de conflitos em seus ambientes de trabalho ou como resultante de enfermidades. Os outros tipos de depressão, aquelas entendidas como não justificadas ou desproporcionais aos fatos corriqueiros da vida diária, devem ser consideradas como atinentes aos cuidados psiquiátricos enquanto especialistas.

O texto aqui projetado tem por objetivo alcançar não apenas psiquiatras, mas preponderantemente a clínicos gerais e médicos de outras especialidades.        

            As doses médias e máximas habitualmente recomendadas entre os vários compostos antidepressivos são enunciadas abaixo, lembrando que doses menores poderão ser instituídas caso a caso.

            A posologia diária, no caso de doses máximas, poderá ser distribuída em duas ou três administrações ao dia. Alguns desses medicamentos podem ser ingeridos pela manhã, fracionados durante o dia, com alimentação ou não *, outros com líquidos pela noite **. Embora a recomendação, lembrar sempre que as doses sempre necessitam ser individualizadas, fator capaz de modificar essa orientação.

                                   Dose Média               Dose Máxima       Administração/dia         

Tricíclicos

Imipramina *                75mg                             300mg                        1 ou 3 x

Clomipramina *           75mg                            250mg                         1 ou 3 x        

Nortriptilina *              75mg                            150mg                         1 ou 3 x

Amitriptilina ** 25mg                            75mg                          1 ou 3 x

ISRS

Fluoxetina *                 20mg                            60mg                          1 ou 2 x

Paroxetina *                20mg                            60mg                          1 ou 2 x        

Sertralina *                  50 mg                        200mg                           1 ou 2 x

Citalopram *                20mg                            60mg                          1 ou 2 x

Escitalopram * 10mg                             20mg                          1 ou 2 x

Fluvoxamina **             50mg                         300mg                          1 ou 3 x        

ISRNaS

Venlafaxina *                 75mg                          225mg                          1 ou 2 x

Desvenlafaxina *            50mg                         200mg                          1 ou 2 x        

Duloxetina *                  60mg                         120mg                          1 ou 2 x

 

Outros IR

Maprotilina *                  25mg                           75mg                           1 ou 3 x                   

Antagonistas de receptor

Trazodona **               150mg                       600mg                           1 ou 2 x

Mianserina **                30mg                          90mg                            1 ou 2 x       

Mirtazapina **   30mg                         45mg                             1 ou 2 x

Agonistas dopamina

Bupropiona SR *         150mg                        300mg                           1 ou 2 x

Bupropiona XR *         300mg                        300mg                          1 x

ERS

Tianeptina *                 12,5mg                        37,5mg                         1 ou 3 x                   

Outros

Agomelatina *  25mg                           50mg                            1 ou 2 x

 

4.      PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS GERAIS NO TRATAMENTO COM ANTIDEPRESSIVOS.

·        A possibilidade de uma tentativa de suicídio é inerente aos transtornos depressivos. O pensamento e a ação suicida podem perdurar até que os efeitos dos medicamentos determinem seus efeitos, o que, usualmente, leva em torno de uma semana, 15 dias ou mais. Rigoroso controle nessas situações deve ser observado, com instruções a familiares ou equipes de enfermagem sobre os eventuais riscos nessa fase.

·        Alguns quadros depressivos mostram intensa adinamia inicial. Os antidepressivos podem alterar esse estado, criando condições para que os padecentes readquiram forças suficientes às ações suicidas.

·        A interrupção brusca do tratamento com antidepressivos também pode gerar ou reagudizar os pensamentos suicidas. 

·        Os antidepressivos podem desenvolver quadros maníacos em padecentes de transtorno bipolar, promovendo a chamada virada maníaca. Nestes casos, a administração de um neuroléptico é indicada e retirada ou diminuições das doses do antidepressivo necessitam ser reavaliadas.

·        Devem ser utilizados com cautela em padecentes de epilepsia ou com história prévia de convulsões, notadamente se um anticonvulsivante for retirado. Ajuste de doses, tanto de um fármaco como de outro, pode ser necessário.

·        Pessoas em tratamento com compostos inibidores da monoaminoxidade (IMAO) somente podem receber algum outro medicamento antidepressivo depois de 15 dias de sua suspensão. Graves repercussões podem advir caso essa lavagem não for feita.

·        De um modo geral estão contraindicados na gravidez e durante o aleitamento materno. Malformações podem ocorrer no primeiro trimestre e complicações significativas para os bebês no pós-parto podem existir se empregados no terceiro trimestre. O risco/benefício deve ser bem ponderado nessas situações ¹².

·        Doses menores devem ser empregadas em pessoas idosas, em hepatopatas, nefropatas e cardíacos. Situações mais graves nessas condições podem impedir o uso de antidepressivos.  

^·         Os idosos possuem chance maior de apresentar efeitos adversos que ainda podem exacerbar-se por outras doenças concomitantes. Além disso, o mesmo efeito adverso pode ser mais grave no idoso que em pessoas mais jovens ^13,14 .

·        O uso concomitante de dois compostos antidepressivos de mesma família ou com efeitos semelhantes sobre os neurotransmissores pode gerar a síndrome serotoninérgica, com sintomas de gravidade.

·        Com frequência as reações adversas são dose/dependentes, ou seja, quanto maior a dose diária empregada maior a possibilidade de surgirem os efeitos desagradáveis.   

·        Os antidepressivos devem ser retirados gradualmente ao final do tratamento ou por ocasião de uma interrupção por motivos variados.

       5. SOBRE OS PARAEFEITOS OU EFEITOS ADVERSOS

Sobre os paraefeitos ou efeitos adversos, três importantes registros merecem ser feitos. O primeiro diz respeito ao fato de que os laboratórios devem mencionar nos resultados de suas pesquisas se uma determinada pessoa apresentou vertigem, como exemplo, numa amostra de 3.000 voluntários pesquisados com aquele medicamento. Portanto, isso não quer dizer que, necessariamente, todos os que vierem a utilizar tal ou qual antidepressivo sofrerão vertigens.

O segundo registro, possivelmente mais significativo que o anterior, é que, segundo pesquisas atualizadas, em torno de um quarto ou metade dos pacientes tratados com antidepressivos abandona seu uso por causa de seus efeitos adversos ^{15,16,17,18,19,20,21}. O terceiro registro, de não menos importância, é que efeitos indesejáveis não conhecidos podem ocorrer numa determinada pessoa em uso de algum composto antidepressivo.         

6.  QUAL O MELHOR ANTIDEPRESSIVO?  

As pesquisas têm procurado saber qual ou quais antidepressivos são os mais indicados em termos de acurácia ou de efeitos benéficos e os paraefeitos desagradáveis que são capazes de produzir. Os custos e a qualidade de vida também são avaliados, considerando que a remissão completa dos sintomas é a missão desejada. Caso os efeitos adversos predominem sobre os benefícios, os pacientes poderão abandonar o uso, o que implicará num maior risco de recidiva/recorrência, diminuição da qualidade de vida, aumento da morbidade e mortalidade ¹⁸. 

De acordo com vários autores, a segurança e a tolerabilidade dos antidepressivos tiveram considerável aperfeiçoamento nas últimas décadas, porém seus paraefeitos permanecem comuns e problemáticos. A maioria dos pacientes tratados com agentes contemporâneos sofre a experiência incômoda de um ou mais reações adversas.

Estes paraefeitos frequentemente criam barreiras para alcançar a remissão depressiva assim como à prevenção das interrupções e recorrências. É estimado que um quarto dos pacientes abandonasse seus antidepressivos por causa das dificuldades em tolerá-los, e muitos daqueles que permanecem com seu tratamento sofrem diminuição da qualidade de vida pela convivência com o aborrecimento de seus efeitos ^Ibid. 

Tendo como causa essas circunstâncias, os autores e pesquisadores têm se preocupado em minimizar esses efeitos deletérios através de estratégias que permitam ajudar os pacientes a encontrar uma adequada resposta à farmacoterapia ^{15,16,17,18,19,20,21,22}. 

Zimmerman e cols. mostraram os resultados de uma pesquisa junto a psiquiatras, através de um questionário composto por 43 itens, perguntando quais os fatores determinaram a escolha do antidepressivo administrado a 1137 padecentes de depressão. As respostas predominantes indicaram que as escolhas foram influenciadas pela presença de transtornos psiquiátricos associados, especialmente transtornos de pânico e de ansiedade generalizada, evitação de determinados paraefeitos, tais como disfunções sexuais e ganho de peso, a presença de certos sintomas clínicos relativos a outras especialidades e ainda de possíveis interações com outros fármacos utilizados nessas circunstâncias ²³.     

Cipriani e cols., em artigo publicado no Lancet, procuraram verificar a eficácia comparativa e aceitabilidade de 12 antidepressivos de nova geração através de uma metanálise de tratamentos múltiplos. Informaram que os achados desta análise se aplicam apenas na fase aguda do tratamento (oito semanas) da depressão, que não foram avaliados outros desfechos importantes, como efeitos adversos, efeitos tóxicos, sintomas de descontinuação e funcionamento social.

Em seus resultados, consignaram que, em termos de resposta, a mirtazapina, o escitalopram, a venlafaxina e a sertralina foram mais eficazes do que a duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina e a paroxetina. Considerando a aceitabilidade, o escitalopram e a sertralina, o citalopram e a bupropiona foram mais bem tolerados do que outros antidepressivos de nova geração. Concluíram, também, que o escitalopram e a sertralina podem ser as melhoras escolhas quando se inicia um tratamento para depressão maior moderada ou grave, porque têm o melhor balanço entre eficácia e aceitabilidade.

Assinalaram, igualmente, que a sertralina pode ser a melhor escolha quando se inicia um tratamento para a depressão maior moderada ou grave em adultos porque ela possui o balanço mais favorável entre benefícios, aceitabilidade e custo de aquisição. Além disso, sugeriram que esse fármaco seja utilizado daqui para diante como referência em ensaios clínicos de novas drogas antidepressivas, substituindo o placebo ²⁴.   

Os estudos de Gartlehner e cols., ao contrário do anterior, evidenciaram que os antidepressivos de segunda geração não diferem substancialmente quanto à eficácia ou efetividade. Porém, apresentam diferenças quanto à incidência de eventos adversos específicos e início da ação. Os autores concluíram ainda que as comparações atuais entre os antidepressivos de segunda geração possuem limitações metodológicas e, por isso, não permitem escolhas definidas a respeito da supremacia de um sobre outro. Assinalaram, também, que as diferenças relativas ao início da ação e dos eventos adversos podem ser relevantes para a escolha do medicamento a ser administrado ^{16, 17.}

Goethe e cols., ao seu turno, concluíram que os resultados de seus estudos sugerem que a contribuição dos paraefeitos para a descontinuação do uso de antidepressivos é mais complexa do que previamente se supunha ²⁵.

Por sua vez, Gourion assinala que embora os fármacos antidepressivos sejam efetivos em torno de 50 a 70% dos pacientes com depressão maior, eles possuem uma demora no início de seus efeitos terapêuticos. Esta latência, segundo o autor, constitui-se numa das maiores limitações usuais destes medicamentos, pois prolongam os prejuízos associados com a depressão, deixam os pacientes vulneráveis ao aumento de risco de suicídio, predispõem à descontinuação prematura de uso e aumenta o custo médico associado com os quadros depressivos ²⁶.          

Esse autor menciona, também, que estudos clínicos relacionados com o tempo de ação dos antidepressivos e sua eficácia não detectaram diferenças entre os vários compostos estudados ^Ibid.

Bueno, citando a Thase (2008), a respeito da pergunta “- Existem antidepressivos mais eficazes que outros”? referiu que ele mencionou não haver evidência que permita afirmar ser um IRSN mais eficaz que um ISRS ou que quaisquer dos dois tenham maior efeito que a bupropiona, a mirtazapina ou a moclobemida quando utilizados em deprimidos ²⁷.

O Colégio Americano de Médicos Clínicos desenvolveu um guia para apresentar as evidências disponíveis no manejo farmacológico dos quadros agudos, de continuação, manutenção em suas diversas fases nos transtornos depressivos maiores, distimia, subsíndromes depressivas e monitoramento dos sintomas, tais como ansiedade, insônia ou manifestações neurovegetativas através do emprego de antidepressivos de segunda geração. Para tanto, pesquisaram a literatura publicada entre 1980 e abril de 2007 em várias fontes, como a MEDLINE, EMBASE, PsychLit, Cochrane Central Register of Controlled Trials e International Pharmaceutical Abstracts, sobre essa temática ²⁸.

A pesquisa ficou limitada aos estudos em língua inglesa e em adultos maiores do que 19 anos. As palavras-chave da pesquisa incluíram termos para os transtornos depressivos e 12 antidepressivos específicos da segunda geração, tais como bupropiona, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina, trazodona, venlafaxina e ainda os seus respectivos nomes industriais. Este guia graduou as evidências e as recomendações a ser utilizada pelo Colégio Americano de Médicos Clínicos ^Ibid. 

As recomendações foram as seguintes: 1) Quando os clínicos optarem por terapia farmacológica para tratar pacientes com depressão aguda devem prescrever antidepressivos da segunda geração tendo como base seus perfis de efeitos adversos, custo e as preferências dos pacientes. 2) Que os clínicos avaliem o status do paciente, a resposta terapêutica e os efeitos adversos da terapia antidepressiva numa base regular de uma ou duas semanas depois de seu início. 3) Que modifiquem o tratamento caso o paciente não tenha uma resposta adequada à farmacoterapia dentro de 6 a 8 semanas depois do início do tratamento. 4) Que prossigam com o tratamento por mais 4 a 9 meses depois de resposta satisfatória em pacientes com primeiro episódio de transtorno depressivo maior. Na situação em que pacientes sofrerem mais de dois episódios de depressão, é recomendado que a duração de terapia fosse prolongada por mais tempo ^Ibid.     

A tudo considerando, em princípio, pode ser dito que o melhor antidepressivo é aquele capaz de promover a redução ou extinção dos sintomas depressivos com o mínimo de paraefeitos desagradáveis num determinado paciente. As diferenças existem em relações aos paraefeitos que cada um deles é capaz de provocar, e a escolha do antidepressivo deve ser além de individualizada, considerada segundo seus riscos e benefícios caso a caso.             

7. TOXICIDADE DOS ANTIDEPRESSIVOS

      Zisook e cols. afirmam que transtornos depressivos maiores não tratados constituem-se num elevado risco de suicídio, porém alguns dados sugerem que antidepressivos podem estar associados com aumento das ideações suicidas em determinados pacientes deprimidos ²⁹.            

Bodmer refere que intoxicações com medicamentos estão entre os diagnósticos mais frequentes entre pacientes admitidos em emergências médicas e em unidades de tratamento intensivo. Devido a sua particular toxicidade, os antidepressivos tricíclicos desempenham importante papel a despeito do decréscimo de incidência. Sua toxicidade inclui inibição da excitabilidade miocárdica, sinais centrais e periféricos anticolinérgicos e hipotensão arterial. Outras manifestações podem estar presentes, como arritmia cardíaca, incluindo taquicardia e fibrilação ventricular, ao lado de sintomas anticolinérgicos centrais graves tais como agitação, delirium e hipertermia, ameaçadores à existência.

 Para esse autor, os antidepressivos inibidores de recaptura da serotonina e os atípicos são menos tóxicos, porém podem levar à síndrome serotoninérgica ³⁰.                       

Tentativas de suicídio através da ingestão de medicamentos muitas vezes envolvem antidepressivos.  Hawton e cols. realizaram estudos em seis hospitais gerais na Inglaterra e Escócia, entre os anos de 2.000 e 2006, através da observação de prontuários visando encontrar possíveis mortes por envenenamento e/ou tentativas frustradas de suicídio com emprego de medicamentos. De maneira especial analisaram a toxicidade comparativa de antidepressivos tricíclicos (TCs), inibidores seletivos de noradrenalina (ISRNs), noradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NaSSA) e inibidores seletivos de recaptura de serotonina (ISRSs) ³¹.

Em seus resultados observaram que existem amplas diferenças na toxicidade não apenas entre as classes de antidepressivos, mas também dentro das próprias classes. Os maiores índices de toxicidade encontrados foram os dos antidepressivos tricíclicos comparados com a venlafaxina (ISRN) e a mirtazapina (NaSSA), as quais, por sua vez, mostraram-se mais tóxicas do que os ISRSs. Dentre os tricíclicos, comparando a amitriptilina e a dosulepin (tricíclico não existente ou comercializado no Brasil) e doxepina, essas se mostraram mais tóxicas. Dentro dos inibidores de recaptura de serotonina, o citalopram evidenciou alto índice de casos fatais quando comparado com os outros ISRSs. ^Ibid

Nelson e cols., num artigo de 2007, mostraram que, ao revisar os dados do centro toxicológico dos Estados Unidos (American Association of Poison Control Centers) desde 2004, encontraram em torno de 48.000 incidências de exposição aos inibidores seletivos de recaptura da serotonina (ISRS). Em face desta substancial ocorrência, advogaram a necessidade de criar guias que determinem as condições clínicas nesses casos, instrumentalizando locais de emergência e postos de saúde para que possam aprimorar a recuperação dos pacientes comprometidos. Desta forma seriam evitadas internações desnecessárias, redução no custo da saúde e rupturas na vida das pessoas e de seus cuidadores ³².

Segundo suas ideias, as guias a serem elaboradas conteriam as principais recomendações no manejo inicial dos pacientes com suspeita de terem ingerido um ISRS, e consistiriam:

1)      Descrição do processo pelo qual a ingesta de um ISRS pode ser manejada.

2)      Identificação dos elementos chaves decisórios em seu manejo.

3)      Recomendações claras e práticas que reflitam o estado corrente do conhecimento, e

4)      Identificação de necessidades para pesquisa.         

Concluindo, os autores, de um modo geral, enfatizaram que seus resultados são relevantes na decisão de prescrever um antidepressivo, especialmente para pessoas de risco e para assegurar uma orientação segura.

    8. REFERÊNCIAS

1.  Parker G, Brotchie H. Depressão maior suscita questionamento maior. Rev Bras Psiquiatr. 2009 Maio; 31(Supl I): S3-6.

2. Bueno, JR. Farmacoterapia. Psychiatry on line Brasil – Coluna de farmacoterapia. 2008 Dezembro; 13 (12): 1-5.

3. Verztman J. Apresentação. In: Silva Filho JF. Psicopatologia hoje. Rio de Janeiro: Contra Capa Livraria, 2007.

4. Fleck MP, Berlim MT, Lafer B, Sougey EB, Del Porto JA, Brasil MA, Juruena MF, Hetem LA. Revisão das diretrizes da Associação Médica Brasileira para o tratamento da depressão (Versão integral). Rev Bras Psiquiatr. 2009 Maio; 31 (Supl I): s7-17.

5. Kelly J. Depression Often Misdiagnosed in Primary Care. Medscape Medical News. 2009 Aug. Disponível em www.medscape.com/viewarticle.

6. Abdo C. Da depressão à disfunção sexual (e vice-versa). 2ed. São Paulo: Visoo Editora, 2008.

7. Godoy RF, Saciloto B, Costa da Silva RB, Avino A, Pinto Filho DR, Godoy DV. A influência de sintomas de depressão na frequência de complicações pós-operatórias precoces de pacientes submetidos à cirurgia torácica. Revista da AMRIGS. 2009 Abr-Jun.; 53(2): 139-43.

8. World Health Organization. Classificação de transtornos mentais e de comportamento da CID-10: descrições clínicas e diretrizes diagnósticas. World Health Organization: Genebra;1993.

9. Aragonès E. Somatized depression in primary care attenders. J Psychosom Res 2005; 58: 145-51.

10. Ojopi EB. Genotipagem das enzimas CYP450. Laboratório de Neurociências. Instituto de Psiquiatria – Hospital das Clínicas – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Maio; 2009. 

11. Bhat Shyam. “I have a chemical imbalance”. Helpful our unhelpful perspective? Medscape. Integrative Medicine and Psychiatry. Disponível em http://boards.medscape.com/[email protected]@29f5f97f!comment=1 

12. Pederson LH, Henriksen TB, Vestergaard M, Olsen J, Bech BH. Selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy and congenital malformations: population based cohort study. British Medical Journal (BMJ). 2009 

13. Petrovic M, De Paepe P, Van Bortel L. Pharmacotherapy of depression in old age. Acta Clin Beelg. 2005 May-Jun; 60 (3): 150-6.

14. Cummings JL. Neuropsicofarmacología geriátrica: una guía sobre dosificación y monitoreo de sustâncias psicotrópicas em la población geriátrica. Psiquiatría y Salud Integral  2002  Marzo/abril; 2(2): 52-73.

15. Fava M, Graves LM, Benazzi F, Scalia MJ, Iosifescu DV, Alpert JE et al. A cross-sectional study of the prevalence of cognitive and physical symptoms during long-term antidepressant treatment. J Clin Psychiatry. 2006 Nov; 67(11): 1754-9.

16. Gartlehner G, Thieda P, Hansen RA, Gaynes BN, Deveaugh-Geiss A, Krebs EE et al. Comparative risk for harms of second-generation antidepressants: a systematic review and meta-analysis. Drug Saf. 2008; 31(10): 851-65.

17. Gartlehner G, Gaynes BN, Hansen RA, Thieda P, Deveaugh-Geiss A, Krebs EE et al. Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants: background paper for the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2008 Nov 18; 149(10): 734-50.

18. Kelly K, Posternak M, Alpert JE. Toward achieving optimal response: understanding and managing antidepressant side effects. Dialogues Clin Neurosci. 2008; 10(4): 409-18. 

19. Zajecka JM. Augmentation strategies to increase antidepressant tolerability. J Clin Psychiatry. 2007; 68 Suppl 10: 23-7.

20. Papakostas GI. Limitations of contemporary antidepressants: tolerability. J Clin Psychiatry. 2007; 68 Suppl 10: 11-7.

21. Papakostas GI. Tolerability of modern antidepressants. J Clin Psychiatry. 2008; 69 Suppl E1: 8-13.

22. Sobocki P, Ekman M, Agren H, Runeson B, Jönsson. The mission is remission: health economic consequences of achieving full remission with antidepressant treatment for depression. International Journal of Clinical Practice. 2006 July; 60(7): 791-98.

23. Zimmerman M, Posternak M, Friedman M, Attiullah N, Baymiller S, Boland R “et al”. Which factors influence psychiatrists’ selection of antidepressants? Am J Psychiatry. 2004; 161(7): 1285-9.

24. Cipriani A, Furukawa, TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JPT, Churchill R et al. Eficácia comparativa e aceitabilidade de 12 antidepressivos de nova geração: uma metanálise de tratamentos múltiplos. Tradução do original publicado online 29 de janeiro de 2009 sob título: Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple treatment meta-analysis. Elsevier Editora Ltda, 2009. 

25. Goethe JW, Woolley SB, Cardoni AA, Woznicki BA, Piez DA. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: side effects and others factors that influence medication adherence. J Clin Psychopharmacol. 2007 Oct; 27(5): 451-8.

26. Gourion D. Antidepressants and their onset of action: a major clinical, methodological and prognostical issue. Encephale. 2008.Jan; 34(1): 73-81.

27. Bueno, JR. A escolha de um antidepressivo: existem diferenças de eficácia entre os diversos grupos de medicamentos antidepressivos? Psychiatry on line Brasil. 2009 Fev; vol.14 – nº 2.

28. Qaseem A, Snow V, Denberg TD, Forciea MA, Owens DK. Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of American College of Physicians. Ann Inter Med. 2008 Nov 18; 149(10):725-33.

29. Zisook S, Trivedi MH, Warden D, Lebowitz B, Thase ME, Stewart JW. Clinical correlates of the worsening or emergence of suicidal ideation during SSRI treatment of depression: an examination of citalopram in the STARD study. Journal of Affective Disorders. 2009 Feb. 

30. Bodmer M. Poisoning with antidepressants. Ther Umsch. 2009 May; 66(5): 335-41.

31. Hawton K, Bergen H, Simkin S, Cooper J, Waters K, Gunnell D, Kapur N. Toxicity of antidepressants: rates of suicide relative to prescribing and non-fatal overdose. British Journal of Psychiatry. 2010 May. 196: 354-8. 

 32. Nelson LS, Erdman AR, Boose LL, Cobaugh GJ, Chyka PA, Woolf AD et al. Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007 May; 45(4): 315-32.

* Em virtude da extensão do tema, outros artigos, em sequência, complementarão o estudo que poderá ser encontrado na íntegra no livro “O uso de antidepressivos na clínica médica”, Porto Alegre: Sulina, 406 p., coordenado por Crespo de Souza.

Endereço p/correspondência: [email protected]