RESUMO

Estudos da literatura sugerem que existe uma correlação entre o  sistema imunológico através das interleucinas pró-inflamatórias e os transtornos depressivos , em pacientes com câncer. Este trabalho se propõe a estudar esta associação.

INTRODUÇÃO

Nos últimos 30 anos, a neuroquímica é a área que vem recebendo maior destaque nas pesquisas sobre a fisiopatologia da depressão.¹ Correlações entre os diversos sistemas imunológico, endocrinológico, e neurológico  são estudados na busca de achados que consigam lançar luzes sobre o processo de patologias.

Tem sido propostas hipóteses complexas, focalizando as alterações em múltiplos sistemas de neurotransmissão e as adaptações celulares e moleculares aos medicamentos antidepressivos^{. 1}

As pesquisas que envolvem diversas áreas adquirem seu reconhecimento na medida  que os avanços concorrem para uma melhoria da qualidade de vida nas mais diversas patologias orgânicas e mentais

 A COMPLEXA CORRELAÇÃO ENTRE PATOLOGIAS ORGÃNICAS E MENTAIS

Serão descritas pesquisas que envolvem diversos sistemas ( neuro-imune endocrinológico)

Sistemas monoaminérgicos: noradrenalina, serotonina e dopamina

    Os sistemas monoaminérgicos se originam em pequenos núcleos no tronco cerebral e mesencéfalo e projetam-se pela córtex e  são formados  por neurônios que contêm norepinefrina  (NE), serotonina (5-HT) e dopamina (DA) e possuem  efeitos de modulação e integração em diversas atividades corticais e subcorticais, atuando  na regulação da atividade psicomotora,  humor, apetite, e sono.

Em 1965 com a hipótese catecolaminérgica, houve a proposição da existência de uma depleção de neurotranmissores no nível sináptico , como fator patogenético nos transtornos depressivos. A hipótese envolvendo a participação da serotonina foi subseqüentemente levantada e ainda é alvo de muitas pesquisas .^{1, 2,3}

Estudos básicos e clínicos procuraram confirmar a hipótese monoaminérgica na fisiopatologia da depressão e descreveram anormalidades nos níveis desses metabólitos no sangue, urina e líquido cefaloraquidiano.⁴

A 5-hidroxitriptamina ou serotonina (5-HT).

Basicamente é uma indolamina produto da hidroxilação e carboxilação do aminoácido  L-Triptofano na seguinte seqüência bioquímica:L-Triptofano- L-50H Triptofano - 5-OH Triptamina ou Serotonina.

A Serotonina tem um efeito inibidor da conduta juntamente com  um efeito modulador geral da atividade psíquica. (1) A 5-HT influi sobre quase todas as funções cerebrais, inibindo-a  de forma direta ou estimulando o sistema GABA. Através deste mecanismo a  Serotonina regula o humor, o sono, a atividade sexual, o apetite, o ritmo circadiano, as funções neuroendócrinas, temperatura corporal, sensibilidade à dor,  atividade motora e funções cognitivas.¹

Algumas pesquisas procuraram criar um maior embasamento para a  teoria de que a depressão seria conseqüente à baixos níveis da Serotonina.^1,2,3.

Tanto nos pacientes com depressão grave quanto naqueles em crise de mania a recaptação de Serotonina está diminuída devido à diminuição da velocidade de dissociação dos  receptores plaquetários periféricos (V. max). ^3,4,5

Topologia  dos Receptores de Serotonina

 A Serotonina é um dos principais neurotransmissores do  núcleo quiasmático hipotalâmico, regulador central de  todos os ritmos endógenos circadianos. Influi assim, na regulação do eixo hipotálamo-periférico. ^6,7

O transportador de serotonina está localizado na membrana externa dos axônios  terminais serotonérgicos, e na membrana externa de plaquetas . Este sistema de captação é a única via que as plaquetas têm de adquirir serotonina pois elas não tem as enzimas necessárias para síntese de serotonina.⁷

Receptores da Serotonina  - SUBTIPOS

Atualmente podemos escrever  os seguintes tipos de receptores ^8,9,10,11

5-HT1  -  Afinidade:Alta para Serotonina Específica para antagonistas .5 HT1A - Auto-receptor pré-sináptico – Presente na substância nigra, córtex e hipocampo.- Em algumas espécies também é pós-sináptico- Atua na síntese e no "firing" de 5-HT.-Efeito  ansiolítico, hipotensor, hipodérmico, bradicardizante..5-HT1B  - Auto-receptor pré-sináptico - Presente nos rins e substância nigra - Atua na liberação e síntese de 5-HT.5-HT1C - Receptor pós-sináptico - Presente no plexo coróide - Local de ação de alguns antipsicóticos atípicos - Atua na ansiogênese e na anorexia. 5-HT1D -Auto-receptor pré-sináptico -Atua na liberação e síntese de 5-HT. 5-HT1E -Receptor pós-sináptico, estruturalmente de transição entre o 5-HT1. 5-HT2 -Receptor pós-sináptico -Presente no córtex, plaquetas, músculo liso -Baixa afinidade para agonistas 5-HT inespecíficos -Alta afinidade para os antagonistas antipsicóticos e antidepressivos. Atua na regulação da temperatura corporal, na conduta sexual, e na ativação do eixo  hipotálamo-hipótise-suprarenal.  5-HT3 -Receptor pós-sináptico -Presente no músculo liso -Atua através de mecanismo de canal iônico.Intervêm no mecanismo da náusea e da sensopercepção -Existem três subtipos definidos com base na afinidade pelos antagonistas -Influi sobre a liberação de dopamina.

5-HT4-Receptor pós-sináptico -Presente no músculo liso não vascular -Atua através de  mecanismo da Proteína G -Tem diferente localização tissular e distinta capacidade de união efetora segundo a afinidade ao agonista 5HT. ^8,9,10,11

O estímulo da Serotonina pode se realizar através dos seguintes mecanismos: Pelo sistema de 2° mensageiro  Por canais iônicos:

Agentes serotoninérgicos, utilizados em experiências diagnósticas ou para fins terapêuticos, se  subdividem em : 1- Precursores da Serotonina - Triptofano , Hidroxi - Triptofano . 2- Inibidores da Recaptação: 2^a  - Inespecíficos – Clorimipramina, Imipramina, Amitriptilina, Trazodone.  Liberador da Serotonina -  Fenfluramina  2b- Específicos – Fluoxetina , Fluvoxamina , Zimelidina ,Paroxetina , Sertralina , Femoxetina, Indalprina, Alaproclate  3. Agonistas diretos - M-Clorofenilpiperazina, - Mk-212, Quipazina - Buspirona, Nn-Dimetiltriptamina^8,9,10,11

CORRELAÇÃO ENTRE TRANSTORNOS DEPRESSIVOS & SISTEMA  IMUNOLÓGICO .

A depressão representa um grande problema de saúde publica atualmente e esta estimada entre 13 a 20 % da população . Entretanto apenas 5 % assumem que estão necessitando de tratamento. A depressão pode acompanhar as isquemias, neoplasias , infecção e inflamações. Os quadros inflamatórios  auxiliam na hipótese  biologia desta desordem. Através dos anos, as evidências apontam que a depressão maior esta associada a uma disfunção dos mediadores inflamatórios. ¹²

Diversas linhas de pesquisas afirmam que as citocinas cerebrais , principalmente,interleukin-1beta (IL-1beta) e IL-1 receptor antagonista,  deve ter um papel na biologia da depressão maior e eles devem ser adicionados no envolvimento na patofisiologia das conseqüências somáticas da depressão e também nos efeitos do tratamento antidepressivos.  ^12,13,14

 Existe uma relação  entre o sistema de resposta inflamatória (IRS) e a hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal . Observa-se também uma correlação  entre a  alteração do eixo dos  hormônios tiroideanos e disponibilidade de  triptofano cerebral. Estas alterações  associadas  com as alterações da serotonina (5-HT) e do eixo hipotálamo hipófise adrenal  , fornecem uma explicação tanto da depressão psico-social (stress externo) como também da depressão orgânica (stress interno)¹⁵

No distúrbio do sono observa- se aumento dos marcadores inflamatórios de resposta inume ( IL-6, Il8, , (IL-6R), prostaglandina E2 (PGE2)  e  da disponibilidade do Triptofano como na depressão maior.¹⁶

O aumento de citocinas como a Interleucina 1,a IL-6 e o interferon (INF gama) deve exercer um importante papel na  resposta imunológica aguda na depressão.(15).  A concentração plasmática de  IL-6, sIL-6, sIL-2R,TfR, CRP, e AGP,Fator de necrose tumoral (TNF),  apresentam-se significativamente mais altas em pacientes com depressão maior que em controles saudáveis ^17,18.

 Os sintomas de alteração do sono, diminuição da fome, mudança de peso fadiga característicos de stress elevado  são também percebidos na depressão.¹⁹ Várias condições médicas estão envolvidas com a ativação do sistema auto imune e este por sua vez está envolvido com  mudanças psicológicas e neuroendócrinológicas. ²⁰

O Comportamento de abatimento das doenças e mudanças de comportamento em pacientes com doenças infecciosas foram observadas concomitantemente com a  uma alteração das citocinas pro inflamatórias como a interleukin-1 (IL-1), factor-  de necrose tumoral (TNF) no cérebro, e estas alterações  envolvem nervos primários  aferentes e citocinas do plexo coróide em ratos.  (20,21)

O comportamento de abatimento parece ser  a expressão de um estado motivacional central que organiza as prioridades do organismo quando necessita  enfrentar os patógenos de uma infecção, embora a exata associação entre comportamento de abatimento  na  doença e na depressão seja ainda alusiva.

A administração de citocinas antiinflamatória induz a uma  endotoxemia experimental e  provoca a deterioração do humor e da memória. Entretanto , estas condições são vistas também em animais com quadro infeccioso.  ^21,22,23,24

Os efeitos terapêuticos de antidepressivos devem exercer um papel na expressão nas respostas  das citocinas antiinflamatórias no cérebro. ^25,26.  Foi realizada uma avaliação das citocinas pro inflamatórias antes e depois de tratamento antidepressivo. O sucesso do tratamento antidepressivo não tem um efeito significativamente correspondente no que diz respeito aos níveis séricos de citocinas ²⁵. A normalização da atividade das citocinas não necessariamente ocorre com administração de antidepressivos. ¹⁹

 Alguns estudos correlacionam  a elevação das citocinas  na depressão melancólica com a cronicidade da patologia. ¹⁹

 O tratamento com antidepressivos  (IRSS, tricíclicos ,heterocíclico)  tem uma ação in vivo e in vitro   sugerindo que a eficácia destes antidepressivos deve estar, em parte, atribuída ao seu efeito imunológico.²⁷

Pacientes que recebem imunoterapia com citocinas freqüentemente mostram sintomas depressivos que tem sido atenuados com suporte de antidepressivos ²⁷ .

CORRELAÇÃO CÂNCER , SISTEMA IMUNOLÓGICO, TRANSTORNOS DEPRESSIVOS.

A modulação imunológica e o stress são complexos e envolve uma série de mecanismos neurobiológicos^28.                IPPOLITI-1991 investigou 38 pacientes com neoplasia mamária  através da escala de Hamilton e coletou 20 ml de sangue para a monitorização imunológica ,através das subpopulações de linfócitos. (28).  Neste estudo houve uma confirmação que uma alteração da resposta auto-imune estava presente sempre nos estágios iniciais da doença. ^28.      

  A IL-6 no plasma de pacientes com diagnóstico de depressão maior com câncer encontra-se alterada, e em quantidades superiores que em indivíduos com câncer sem depressão. ^29,30

Uma alta proporção de pacientes com câncer e hepatite C  que foram submetidos a imunoterapia, desenvolveu sintomas de depressão que são indistintos dos encontrados na depressão maior. Estes sintomas são aliviados por tratamento com  antidepressivos .

Estudos sugerem que os antidepressivos podem modificar a resposta imune por agir em estruturas que envolvem a  neuroimunomodulação. Existe a possibilidade de que os antidepressivos poderiam regularizar a neurotransmissão serotonérgica,  que está provavelmente interrompida durante a imunoterapia devido ao potente efeito das citocinas sobre o metabolismo de aminoácidos precursores de triptofano. Outros estudos são necessários para otimizar estratégias para prevenir os efeitos neuropsiquiátricos  da imunoterapia e clarificar os mecanismos que envolvem o alívio dos antidepressivos  sobre a depressão induzida por citocinas e estabelecer as possíveis conseqüências da terapia com antidepressivo sobre a eficácia da imunoterapia no processo. ^31,32

  Tem sido sugerido na literatura que a ativação imunológica ,  o aumento da atividade das citocinas , notavelmente as IL-1, IL-2,IL-6 e o fator alfa de necrose tumoral , bem como os receptores solúveis de IL-6 são característicos  da depressão. ³² Encontraram evidências sugerindo que a depressão contribui para a doença e a morte através da desregulação imunológica.

O impacto da depressão sobre o sistema auto imune e suas conseqüências sobre a saúde levantam questões sobre o fato de  que a depressão pode estimular a produção de citocinas pró-inflamatórias ^33.

As alterações das citocinas  no processo depressivo influenciam o espectro das condições associadas a doenças como a doença cardiovascular, osteoporose, artrite, diabetes tipo 2 , certos tipos  de câncer, doença periodontal, fraqueza , e declínio funcional.³³

Ainda através dos estudos sobre a imunodepressão e as relações com o aparelho psíquico YOKOE - 1993 diz que a avaliação da qualidade de vida em pacientes com câncer é extremamente importante , e em contrapartida, extremamente difícil se pensar em todas as variáveis que envolvem a patologia. O estudo aponta para a importância da conscientização da população sobre a doença e uma tentativa de dar uma continência para os fatores mais estressantes em pessoas com alto risco.³⁴

As alterações imunológicas e suas conseqüências também estão sendo alvo de pesquisa e a incidência de tumores malignos relacionadas com a depressão já  estão sendo aventadas pelos pesquisadores. Os mecanismos desta relação ainda não foram totalmente estabelecidos, mas constitui um importante campo na pesquisa atual ^35.

Foram estudados 97 casos de pacientes internados em hospital geral com a aplicação das escalas de HAMILTON , Beck e o Miniexame do estado Mental (MMSE). Como resultado observaram uma correlação significativa em três  itens : Humor deprimido, insônia intermediária e sintomas somáticos gastrointestinais.³⁶

 O câncer, as doenças cardiovasculares, doenças neurológicas, distúrbios metabólicos, artrite reumatóide e perda sensorial  , são freqüentemente, acompanhadas de um quadro depressivo.³⁷

  Os sintomas depressivos ocorrem em aproximadamente 35% dos pacientes internados em enfermarias clínicas. Este dado é complexo, pois a doença clínica tanto pode  levar a uma depressão (secundária), ou o problema médico pode ser conseqüência de uma depressão mascarada. ³⁶.

 Patologias como o Hipotireoidismo, a síndrome de Cushing, e Addison e o hipoparatireoidismo também podem simular quadros depressivos. Quadros viróticos, também podem estar associados à  depressão. Hepatite, gripes,  pneumonia e sífilis terciária são exemplos destas associações. ^36,37

O sistema imunológico em pacientes com câncer de mama, pâncreas e esofageano,  com um grupo controle de pacientes com depressão e sem câncer foi avaliado por MUSSELMAN et al. Foi medida  depressão  através da escala Hamilton para depressão, interleucina-6 (IL-6) e foi realizado um teste de cortisol após administração de  dexametazona .³⁸

Como resultado pacientes com câncer e com depressão apresentavam concentrações de IL-6 no plasma significativamente maior que pacientes com câncer sem depressão. ³⁸ . Concluiu-se que a IL-6 deve estar associada a um comportamento que aumenta os sintomas depressivos. ³⁸

CITOCINAS E CÂNCER - VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA ANTI TUMORAL.

Os estudos das interações psiconeuro –imunológica - endocrinológicas são importantes na atualidade para o prognóstico e acompanhamento do processo de certos tumores.³⁹ Apesar da produção de anticorpos ser importante nas infecções , nos tumores a resposta celular é mais eficaz. ³⁹

As principais células envolvidas  na fase efetora anti tumoral são as células KILLER( NK) e os linfócitos infiltrantes  no tumor ( TIL, tumor infiltrating lymphocytes) ^40.  As células NK estão presentes no sangue periférico e representam 15% da fração linfóide. São linfócitos grandes e granulados. ^40.

Elas destroem células tumorais e impedem as metástases. ^40. . Elas apontam para um papel de vigilância antitumoral . Uma baixa atividade de células NK em pacientes com câncer esta associada à metástase à distância, ou doença metastática oculta. ^40.

As células NK podem ser ativadas pelas Citocinas IL-2, IL-12, INF alfa, dando origem às células LAK (lynphokine activated Killer). Estas células possuem atividade citotóxica aumentada e apresentam maior espectro  de ação sendo capazes de lisar células resistentes a atividade NK ⁴¹

O uso de IL-2 in vitro tem sido feita para expandir e ativar populações de células TIL (células NK mais células T especificas) , e inoculadas no doente posteriormente para inibição de tumores. In vivo os resultados não foram muito promissores.

As células LAK e células T citotóxicas ativadas são inibidas por corticóides e catecolaminas. Situações fisiopatológicas que elevem estas substâncias podem modular a resposta imunológica.⁴⁰

Diferentes linhas de pesquisa mostram  que as citocinas estão relacionadas com o desenvolvimento do câncer . A habilidade das citocinas na inibição direta do crescimento dos tumores cresce através de resultados de pesquisas associadas a clinica oncológica.  As interleucinas IL-4 inibem o crescimento de tumor em humanos de cólon, , renal, pulmão, mama e cultura de células ^42,43

A IL-6 tem sido associada  ao efeito antiproliferativo do crescimento de tumores de células grandes em pulmão. ^44,45 A combinação das diversas citocinas deve aumentar a inibição do crescimento dos tumores.Na combinação de  IL-1 e IL-6, observou-se uma inibição do crescimento de linhagens de células de câncer de mama.⁴⁶

RAITANO e KOR-1993 observaram uma inibição do crescimento de linhagens de células em tumores de  cólon com IL-1 e IFN gama. ⁴⁷

Em contraste dos achados observados, IL-6 pode agir como fator de crescimento de tumores em pescoço, Kaposi em Aids, carcinoma de próstata .⁴⁸

TNF alpha é um potente inibidor do crescimento de melanócitos, mas estimulam o crescimento de melanoma.Talvez exista alguma correlação com o tempo de crescimento do tumor e a ação das citocinas.⁴⁹

Diferentes estudos sugerem que as citocinas desenvolvem algum papel nas metástases.

A IL-2 inibe a motilidade das células e a invasão ⁵⁰.

AS CITOCINAS COMO MARCADOR CLINICO DE PROGÓSTICO.

Altos níveis de citocinas  estão associados com um pior prognóstico em pacientes com câncer ⁵¹

A presença de altos níveis de IL-6 é um prognóstico ruim em mieloma múltiplo, câncer renal, melanoma, glioblastoma, câncer ovariano,e lifoma.⁵²

Altos níveis de TNF em pós-cirurgia de câncer, pode representar um marcador tardio de recaída.

AS CITOCINAS COMO FATOR ANTITUMORAL.

A interleucina 2 - A habilidade das interleucinas inibirem o crescimento de tumores está ligada à reposta imunológica contra tumores.^53,54

A IL-2 é o primeiro agente imunológico demonstrado como tendo um efeito antitumoral.

A IL-2 sozinha ou associada com linfócitos ativados em vitro ( linfoquina ativadoras de células Killer: LAK) inibiram mielomas e células de carcinoma renal. Entre 15% e 25% de pacientes responderam ao tratamento com IL-2. ^{54, 55,56}. 

A IL-4, IFN e TNF em conjunto inibiram significativamente o crescimento de linhagens de células em tumores renais ^56,57

A IL-2 tem sido associada ao interferon em melanomas e tumores renais ⁵⁸, e em associação com IL-12 em carcinomas de cólon, melanoma e câncer renal ^59,60. In vitro existem evidências que a IL-2 associadas com IL-12 induzem a completa regressão de primários e metastáticos tumores renais.⁶¹

Em  modelos animais , estudos preliminares demonstraram que a quimioterapia não impede a imunoestimulação do IL-2. ⁵³. Outras citocinas como TNF, IL-4,IL-6, IL7 tem demonstrado eficácia anti tumoral em modelos animais  ^62.

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ANEXOS

A CPEI - Central de Produtos Enzimáticos e Imunológicos Ltda.

Cat.	Produtos	Marca	Método	Apresentação	Preços  Kit
1749	Serotonina	Immunotech	EIE	96 testes	R$ 5.920,00
	IL-1	Diaclone	EIE	96 Testes	R$ 3.790,00
	IL-2	Diaclone	EIE	96 Testes	R$ 3.790,00
	IL-6	Diaclone	EIE	96 Testes	R$ 3.790,00
	TNF Alfa	Diaclone	EIE	96 Testes	R$ 3.790,00

CONDIÇÕES  GERAIS

Marca / Fabricante: Immunotech / IBL / DiacloneProcedência: França / Alemanha / FrançaValidade Da Proposta : 20 (vinte) dias.   Condições De Pagamento: 28 (vinte e oito) dias.  Prazo De Entrega :  Até 45 (quarenta e cinco) dias.Validade Média Dos Produtos : 12 (doze) meses.Razão Social : Cpei - Central De Produtos Enzimáticos E Imunológicos Ltda.Cnpj: 61.656.625 / 0001 - 09Inscrição Estadual: N.º 112.377.188 - 119ENDEREÇO: Rua Silva Bueno, 1691 CEP: 04208 - 052 – Ipiranga  São Paulo, SP – Brasil Tel.: 11 6161 - 8077  Fax: 11 274 2270   E-MAIL : [email protected] CNJP: 61.656.625 / 0001 – 09   INSC. EST.: N. º 112.377.188 – 119

QUESTIONÁRIO DE IDENTIFICAÇÃO

Nome-2- Idade 3- Estado civil - ( ) casada    ( ) solteira  ( ) viúva( ) separada  ( ) outros.

4- Escolaridade:( ) 1 grau incompleto ( ) 1 grau completo ( ) 2 grau incompleto ( ) 2 grau completo

( ) Superior incompleto  ( ) superior completo5- RELIGIÃO: ( ) católica ( ) protestante ( ) não tem religião ( ) outras --- qual.6- Profissão: ( ) do lar ( ) trabalha fora (qual serviço)7- Doenças graves na infância: ( ) Não, Sim ( ) qual--8- Doenças graves nos  últimos 10 anos: ( ) não, ( ) sim qual 9- Alguém na família teve a mesma doença que a senhora? ( ) não, ( ) Sim (quem)--10- Filhos ( )não, ( ) sim quantos 11- Idade dos filhos -----12- Renda Familiar:( ) até 2 salários mínimos   ( ) de 2 a 10 salários mínimos ( ) de 10 a 25 salários mínimos ( ) mais de 25 salários mínimos.13- Cor: ( ) negra ( ) branca ( ) mulato (  ) amarela  ( ) OUTRAS. 14- Naturalidade : Ocupação atual