Março de 2006 - Vol.11 - Nº 3

Coluna da Lista Brasileira de Psiquiatria

Fernando Portela Câmara

Esta coluna abre com mais uma magistral aula esclarecedora do nosso mestre Luiz Salvador. Este mês, a coluna está dedicada ao assunto "Disfrenia Tardia", para o qual queremos enfatizar aqui sua importância e O desafio que representa à prática da Psiquiatria contemporânea. E para tal, nada mais proveitoso que ler da própria fonte, qual seja, o pesquisador que pela primeira vez descreveu este constructo: Leopoldo Hugo Frota Jr., da Universidade do Brasil (UFRJ). Queremos também chamar a atenção para o questionário que damos em primeira mão, para o diagnóstico da Disfrenia Tardia, convidando os psiquiatrias interessados a fazerem o registro e enviar seus resultados para o endereço indicado no texto. Um versão em inglês foi também disponibilizada. Finalmente, alguns outros pontos interessantes aparecidos na LBP são também registrados. Espero que todos aproveitem. Fernando Portela Câmara.

ARS CURANDI

Luiz Salvador de Miranda Sá Jr.,
Titular DE Psiquiatria da UFMS, Conselheiro do CFM.

Na minha opinião, esta discussão clínica x MBE é inteiramente descabida.

Julgo que a clínica é soberana apenas na medida em que sua atividade for baseada na melhor informação científica disponível (porque esta é ou deve ser a clínica contemporânea). Baseada em informações devidamente validadas e suficientemente fidedignas; isto é, que for devidamente comprovada (se um conceito ou uma proposição factual) ou demonstrada (se ideal).

A Ars curandi ou teckné iatriké não tem nada a ver com o conceito de arte, tal como a empregamos atualmente.

Tomo a liberdade de lembrar que as palavras mudam de sentido (e ars, arte) mudou muito nestes séculos todos. Hoje se fala na arte do artista (as belas artes), a do artífice, do artesão e do arteiro (permitam-me). Nenhum destes sentidos sequer se aproxima da significação original (exceto, ao menos um pouco, à de artesão; com o que ela parecia muito, só até o Renascimento, pelo menos).

Embora suas técnicas tenham sofrido radical transformação, principalmente nos últimos tempos, a Medicina - conjunto de diretrizes para a práxis de diagnosticar enfermidades e tratar enfermos atualmente é a mesma antiqüíssima atividade que na Grécia dos tempos hipocráticos foi chamada de terapêutica, a arte de curar (tradução da expressão teknê iatrikê e os romanos traduziram como Ars curandi). O fazer meditado, experimentado, fundado na Scientia (cujo significado também mudou muito nestes vinte e cinco séculos).

A Medicina de hoje é aquela mesma atividade que também foi chamada por Galeno arte médica (Ars medica) e arte dos médicos, arte da Medicina ou arte medicinal (Ars medicinalis). É verdade que a versão grega teknê iatrikê mudou menos que Ars curandi, que foi sua tradução em latim. Antes era técnica e hoje, tecnologia.

Ou seja, a Medicina concebida inicialmente como arte, o que na opinião das autoridades, desde sua origem hipocrática, queria dizer uma atividade social fundamentada em um saber especializado, refletido, muito exercitado e que contasse com uma teoria de apoio (isto é muito importante); ou seja, o que mais tarde veio a ser chamado saber técnico - teknê iatrikê ou Ars curandi, a arte de curar. Como diz Maria Dolores Lara Nava (autora de uma excelente tradução da obra hipocrática publicada recentemente pela editora espanhola Gredos). Essa qualidade de saber técnico é a característica mais essencial daquilo que se denominava arte na Antigüidade e na Idade Média. Arte, e não técnica, porque a longo do tempo, até a época Moderna, o latim foi mais importante para a cultura ocidental do que o grego. A palavra técnica só foi incorporada ao vocabulário ocidental depois do Renascimento. Mas foi também ali que o termo arte adquiriu diversos sentidos paralelos que obscurecem seu entendimento até hoje.

Ainda que no princípio a noção de teknê fosse atribuída a qualquer arte manual, sobretudo aos ofícios artesanais, pouco a pouco as atividades assim denominadas foram se sofisticando e algumas das tékhnai foram adquirindo importância social cada vez maior, sobretudo, por serem objeto de reflexão teórica e exigirem aprendizado sistemático e bem cuidado.

Deste então, a teknê passou a ser distinguida da epistême, ou seja, saber com certeza (mesmo que se reduzisse à certeza possível); porque não era puramente indutiva, mas já se insinuava como teórico-dedutiva; enquanto se diferenciava da empeiria (saber prático), porque não dependia só da experiência prática de seu agente nem da indução assistemática. Diferentemente de ambas, a teknê grega, que foi o primeiro momento da história da tecnologia, já pressupunha um sistema logicamente estruturado de regras práticas e categorias teóricas que a fundamentassem e assegurassem a sua efetividade possível naquele momento.

E "evidência"? O que será isto? Antes da colonização pelos positivistas fenomenistas americanos, todos chamávamos "provas científicas". Como os postivistas recusaram este procedimento, adotaram esta designação com o mesmo significado. Aquele termo que os pais da igreja medieval usavam para designar um fato cuja veracidade se impunha à consciência, foi ajustado para significar prova. Bem fazem os portugueses, bem mais cuidadosos que nós com seu idioma, que traduzem bem ("Medicina Baseada em Evidências") como "Medicina Baseada em Provas". E a Medicina sempre foi baseada em provas. Ou em evidências, dir-se-ia hoje para ajustar à terminologia norte americana, As evidência possíveis em cada momento de sua trajetória histórica.

O mesmo com a clínica, que não permaneceu petrificada ao longo do tempo. Nestes vinte e cinco séculos, foi se ajustando às necessidades e às possibilidade de cada lugar e de cada momento. E, frequentemente, às de cada clínico com suas crenças e crendices.

A Ars curandi está mais viva que nunca. Porque cada vez mais apoiada na ciência. Nas ciências biológicas, sociais e humanas, penso eu. Por isto, ao menos no meu entender, a clínica que ela produz está cada vez mais soberana.

O QUE É DISFRENIA TARDIA?

O termo "Disfrenia Tardia" foi proposto por Leopoldo Hugo Frota Jr, Professor Adjunto de Psiquiatria da UFRJ, para unir numa mesma base fenomênica os conceitos de Psicose de Rebote, Psicose por Supersensibilidade Mesolímbica, e Refratariedade Secundária Adquirida. O conceito unificador marca um importante avanço na Psiquiatria contemporânea. Para adquirir mais informação sobre o assunto, consulte: Frota LH. Tardive Dysphrenia: The Newest Challenge for Atypical Antipsychotic Last Generation Drugs? Partial Agonists in the Schizophrenia Armamentarium. J Bras Psiquiatr 2003, vol 52,suppl 1:14-24. [in Portuguese]
ABSTRACT: The reunification of the concepts of Rebound Psychosis, Mesolimbic Supersensitivity Psychosis and Secondary Acquired Refractoriness under the unique denomination of Tardive Dysphrenia is proposed. The etiological contribution of clozapine and second generation atypical drugs with mesolimbic selective actions and their increasing use as the main cause for the better recognition of these syndromes nowadays is stressed. Last generation atypical antipsychotics drugs or "dopamine system stabilizers" agents acting as partial agonists (aripiprazol), so promoting less nigro-striatal and mesolimbic up-regulation, should be ranked as first line therapeutic option in Schizophrenia.
O texto completo pode ser descarregado no site abaixo:

http://www.medicina.ufrj.br/cursos/JBP%202%20COLUNAS%20-%20com%20referencia%20completa%20&%20foto%20-%20AGONISTAS%20PARCIAIS%20NO%20ARMAMENTARIUM.pdf

DISFRENIA E AGONISTAS PARCIAIS: IMPORTÂNCIA DIANTE DE IMINENTES EQUÍVOCOS SANITÁRIOS?

Por Leopoldo Hugo Frota, IPUB, UFRJ

Até que ponto estaríamos fabricando Esquizofrênicos Refratários e Disfrênicos Tardios com o uso generalizado e indiscriminado de APs antagonistas dopaminérgicos atípicos? Ou pela liberalidade na prescrição de metilfenidato para crianças e adolescentes? Essa uma questão das que atualmente mais me afligem. Acho que não fui claro como desejava a respeito da importância e da atualidade do tema da DISFRENIA TARDIA, diante do que poderíamos chamar de uma Receita para Tragédia Anunciada... Qual seja:
"Coloque largas porções de uma doença grave, universal, para a qual ainda se careça de tratamentos plenamente eficazes, além de altamente incapacitante como a Esquizofrenia (4ª causa de incapacidade entre adultos em idade produtiva nos países mais desenvolvidos). Adicione doses do compreensível desespero terapêutico/reabilitatório dos planejadores, administradores, familiares e profissionais (este últimos sem o tempero da adequada formação psico-social) voltando assim todas as suas ansiosas esperanças para programas de diagnóstico-tratamento precoce/prevenção de ênfase no biológico. Junte um tanto do fermento da Indústria interessada em ampliar a venda de medicamentos, no caso, dos novos antipsicóticos, mais seguros do ponto de vista neuromotor e neuroendócrino, além de ineditamente eficazes nos, até aqui, refratários sintomas negativos/cognitivos. Para isto, disposta a financiar como nunca, publicações, encontros científicos e mesmo completos e sofisticados serviços especializados."
Pronto! Temos assim, em breve, mais este bolo-de-rolo epidemiológico formado, com previsível, dramático, aumento do número de casos novos de Esquizofrenia, e talvez mais, particularmente refratários, pelo uso precoce disseminado de medicamentos antipsicóticos, particularmente em crianças e adolescentes?!!
Como se sabe, os novos APs, atípicos amplamente eficazes/seguros, embora mais caros e com risco inadvertido embora previsivelmente maior por sua seletividade mesolímbica em promover Disfrenia Tardia (ou Refratariedade Secundária Adquirida) por up-regulation D2 como hipotetizamos, já gozam de preferência universal. Tornam-se classe de medicamentos recordista em vendas em todo o mundo, indo seu faturamento muito além de total em vendas de APs antigos ou neurolépticos.
Se perguntar não ofende, estimar também não. Poderíamos arriscar que para cada caso efetivamente confirmado de esquizofrenia correspondam no mínimo, 5 outros de potencial risco, que justifiquem o uso profilático de APs considerando a boa tolerabilidade dos novos medicamentos e a gravidade da doença? Façam as contas do possível faturamento da Indústria, em termos da população mundial e da prevalência do Transtorno.
Lembramos que os programas inaugurais de prevenção da Esquizofrenia, compreensivelmente, voltam sua atenção para escolares problemáticos, particularmente portadores de AUTISMO e/ou Síndrome do Déficit de Atenção (ADHD), reconhecidamente fatores de risco para Esquizofrenia na adolescência ou jovem adultez. No AUTISMO já se generalizou o emprego de APs, particularmente dos novos atípicos que não elevam a prolactina plasmática e interferem menos com a maturação sexual, pela ação mesolímbica exclusiva.
No ADHD, a substância mais empregada há muito é o metilfenidato com ações psicoestimulantes por agonismo dopaminérgico mesolímbico (lembramos que hipotetizamos em nosso artigo que a forçosa descontinuidade no uso/abuso de agonistas dopaminérgicos, pode ser vista como provável causa de up-regulation D2 mesolímbica (flash-backs, Psicoses de Rebote ou mesmo desencadeamento de Esquizofrenia em indivíduos predispostos, isto é, usuários originalmente não-esquizofrênicos) além daquela promovida por APs antagonistas, típicos e atípicos. Ou mesmo Pseudo-Refratariedade em Esquizofrênicos com comorbidade para Abuso de Substâncias (álcool, cocaína, anfetaminas, cetamina, etc, v. menção à hipótese no parágrafo 3 da página 11 em nosso artigo:

http://www.medicina.ufrj.br/cursos/JBP%202%20COLUNAS%20-%20com%20referencia%20completa%20&%20foto%20-%20AGONISTAS%20PARCIAIS%20NO%20ARMAMENTARIUM.pdf )

Assim, vindo a se confirmar também na clínica, como se espera, um maior risco de DISFRENIA TARDIA para o emprego de APs antagonistas dopaminérgicos D2 (típicos e atípicos), os APs de última geração, isto é, os agonistas parciais que não induzem upregulation D2 ou até, dependendo do tônus dopaminérgico local, induzem, ao contrário, down-regulation -entre eles, o aripiprazol (em breve bifeprunox e outros, esperamos)- passariam a ser, e em baixas doses, os únicos aceitáveis para tais intervenções farmacológicas precoces de finalidade profilática, crescentemente defendidas, diante do virtual esquecimento da possibilidade também de seguras, mesmo que não exclusivamente eficazes, intervenções psico-sociais!
Daí a grande relevância deste estudo sobre DISFRENIA TARDIA , que agora esperamos ter deixado mais claro, como propomos à Lista Brasileira de Psiquiatria. Reflitamos um pouco sobre esta séria questão.
NOTA:
Para se ter melhor uma idéia da relevância do fenômeno da DISFRENIA TARDIA (Refratariedade Secundária Adquirida, Psicoses de Rebote, Psicoses por Supersensibilidade Dopaminérgica, etc) bastaria perguntarmo-nos quantos dos pacientes que vemos em uso de haloperidol, estariam nas faixas de dose consideradas plenamente eficazes e seguras (taxas de saturação entre 60-80% dos receptores D2 são obtidas nos seres humanos adultos com doses orais de haloperidol entre 2 a 5mg/dia, quando ação terapeutica já se observa na maioria dos pacientes na faixa de 65 a 70%!), pelo menos na ausência de anomalias farmacocinéticas ou interações farmacodinâmicas indesejáveis: "(…) Interestingly, low doses of haloperidol (2-5 mg/day) would be expected to induce 60-80% dopamine D2 receptor occupancy, 25,32 while dosages five to 20 times as high are often prescribed in current clinical practice.33 This may be partly accounted for by the fact that long-term treatment with FGAs induces upregulation in D2 receptors in both animals34,35 and humans,36,37 which appears to be associated with dopamine D2-mediated supersensitivity,38,39 thus theoretically, increments in dose may be needed to produce the same effect on dopaminergic transmission for chronic patients. 27,31 (…)". Myiamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Molecular Psychiatry (2005) 10, 79-104.

ANTIPSICÓTICOS AGONISTAS PARCIAIS E DISFRENIA TARDIA

Leopoldo Hugo Frota, IPUB, UFRJ

Este tema é importante por todas as suas implicações para o constructo da Disfrenia Tardia e sua prevenção enquanto up-regulation mesolímbica, conforme pretendemos. Considero, aliás, a introdução de APs agonistas parciais a III Revolução (e provavelmente a maior) dos antipsicóticos atípicos. A primeira teria sido o reconhecimento de que haviam neurolépticos -principalmente clozapina (sintetizada em 1958), mas também loxapina, tioridazina, sulpirida e alguns outros- não induziam catalepsia nas faixas de dose esperadas, i.e., 2 a 3 vezes as terapêuticas para a grande maioria ou menos para neurolépticos de alta potência. Observações advindas, portanto, não da clínica mas de experimentos laboratoriais com animais com APs que não mostravam forçosamente atividade anti-serotoninérgica importante. Neste ambiente é que surgiu, pela primeira vez ainda nos anos 70, a expressão neuroléptico "atípico". Mas para concluir, a II Revolução teria ocorrido com a reabilitação clínica da clozapina, e desenvolvimento dos atípicos de 2ª geração de melhor tolerabilidade hematopoiética que ela. E a III Revolução, como já disse, pela introdução do aripiprazol, i.e., da nova classe de atípicos, a dos APs agonistas dopaminérgicos parciais.

Voltando à questão da ação serotoninérgica, de fato a maioria, mas (importante!) não a totalidade (vide benzamidas amissulprida, remoxiprida, etc), dos atípicos de 2ª geração são antagonistas dopamino D2-like/serotoninérgicos 5Ht2A mistos. Mas como se viu, a origem do termo "atípico" antecede de muito a introdução destes antagonistas mistos, não devendo ser usada, portanto, como definição farmacodinâmica de atipicidade, conforme sugeriram as idéias/observações iniciais de Meltzer e cols., embora mais tarde infelizmente não confirmadas, mas que o apressado marketing da Indústria já tinha ajudado a disseminar.

Carol Tamminga reviu os mecanismos de ação e toda a importância da introdução dos inéditos APs Agonistas Parciais, pelo que tive a satisfação de ver que sua abordagem do tema foi exatamente a mesma que usei em meu artigo de 2 anos antes, inclusive as mesmas substâncias citadas, com a diferença de que a ênfase no aripiprazol parece ter sido ainda maior no caso de sua revisão, embora posterior.

II

Eventuais problemas relatados na substituição, respectivamente dos APs típicos e atípicos de segunda geração pelo aripiprazol, agonista dopaminérgico parcial (acatisia, reexacerbação sintomatológica maníaca e/ou psicótica), nada mais seriam do que aquilo que primeiro foi observado na substituição de neurolépticos (AP típicos) pelos atípicos de 2ª geração (as famosas Psicoses de Rebote). Tais quadros passaram então a ser minorados/evitados pela adoção de substituições graduais do tipo "overlap and tapper" ou "cross-titration" conforme descrevemos no e-book (Cap. X, seção da clozapina, pág. 285 e seguintes).

http://www.ipub.ufrj.br/FROTA%20LH%20-%20AP%2050%20ANOS.pdf

Atualmente, na substituição de um antagonista dopaminérgico (todos os APs disponíveis, típicos e atípicos à exceção do aripiprazol) por um agonista parcial (por enquanto, o aripiprazol mas em vias de licenciamento bifeprunox, e em desenvolvimento preliminar ACP-104 ou desmetilclozapina e PD-143188 ou CI-1007), reexacerbações sintomatológicas devem, do mesmo modo, serem atribuídas à ausência destes mesmos cuidados e talvez ainda com maior intensidade! E isto em razão do seguinte:

-Antipsicóticos atípicos de segunda geração, ao contrário da ligação fixa, duradoura, dos neurolépticos -conforme já demonstrado pelo grupo de Toronto liderado por Phillip Seeman & cols.- caracterizam-se por ligações frouxas aos receptores D2-like. Atípicos são facilmente deslocáveis na competição c/ a dopamina endógena. Tais ligações têm portanto menor duração, exigindo doses múltiplas, ao contrário dos neurolépticos que permitem administração em dose única diária. E como a via dopaminérgica nigro-estriatal - ao contrário da via mesolímbica - concentra boa parte da dopamina do SNC (cerca de 70%), os atípicos podem assim mostrar a propalada seletividade mesolímbica. Com vantagens, entre outras, de ocasionar menor up-regulation D2 nigro-estriatal (causa, à médio/longo prazo, de DISCINESIA TARDIA). Infelizmente, porém, esta mesma seletividade mesolímbica aumentaria - proporcionalmente ainda que o seja - o risco da DISFRENIA TARDIA (atípicos de segunda geração não deixam de ser antagonistas pós-sinápticos e como tais capazes de induzir up-regulation). Cf:

http://www.medicina.ufrj.br/cursos/JBP%202%20COLUNAS%20-%20com%20referencia%20completa%20&%20foto%20-%20AGONISTAS%20PARCIAIS%20NO%20ARMAMENTARIUM.pdf

Por essas e outras razões, é que, assim como atípicos de segunda geração foram propostos como primeira escolha para os novos casos de Esquizofrenia, deveremos agora substituí-los neste papel pelos agonistas parciais! Apesar de encararmos com cautela as propostas para emprego precoce/profilático de antipsicóticos em casos com maior risco para Esquizofrenia, principalmente aqui devemos passar atualmente a preconizar os agonistas parciais e assim mesmo, em monoterapia, pelo risco de DISFRENIA TARDIA (neste caso, aliás, dramaticamente, o desencadeamento da Psicose num indivíduo até então não-enfermo!). Além do mais, mesmo tratando-se de APs agonistas parciais, que seja, ainda assim somente para casos comprovadamente de alto risco, em doses baixas e pelos menores prazos possíveis!

A respeito de uma ainda incompleta compreensão do significado clínico e farmacodinâmico da introdução de APs agonistas parciais conforme podemos usufruir no presente, destacamos do número de fevereiro último do Journal of Clinical Psychopharmacology a carta de Ira Glick e cols. de Stanford, com relato de 2 casos clínicos com reexacerbação sintomatológica "pela" introdução de aripiprazol, mas que em nossa opinião só vêm confirmar os evidentes riscos de up-regulation dopaminérgica D2-like mesolímbica com os atípicos de segunda geração (DISFRENIA TARDIA), como propusemos. Estes casos vêm reforçar a importância por sua utilidade/conveniência, em primeiro lugar, das substituições graduais, (cross-titration) -não necessariamente doses máxima ou sub-máximas do agonista parcial como parecem preferir os autores (overlap & tapper)- conforme propostas para os atípicos, quando da introdução de aripiprazol a pacientes que já venham em uso de outros APs. Isto pelo menos até que se possa garantir satisfatória normalização da função dopaminérgica mesolímbica, com redução e restauração ao número normal, dos receptores pós-sinápticos D2 pelo uso de um agonista. E este é um fenômeno que parece depender mais de tempo mínimo que de doses máximas! Os fenômenos de up-regulation dos receptores celulares por antagonistas & down-regulation por agonistas não ocorrem imediatamente, requerendo no mínimo dias mas em média semanas.

Reproduzimos abaixo a ilustrativa carta Glick e cols, para colegas sem acesso ao periódico.

"Aripiprazole as a Dopamine Partial Agonist Positive and Negative Effects - Ira D. Glick, Vandana Duggal & Charles Hodulik.

To the Editors:
Second- and third-generation antipsychotic drugs have replaced first-generation agents (FGAs) as the treatment of choice for schizophrenia (1). They produce less tardive dyskinesia and extrapyramidal symptoms and may have somewhat better efficacy for negative symptoms.Aripiprazole is the newest atypical antipsychotic drug. Several controlled trials have shown efficacy equal to first-generation antipsychotics (2, 3). The actual mechanism of action of aripiprazole, as with other drugs having efficacy in schizophrenia, is unknown. However, it has been proposed that the efficacy of aripiprazole is mediated through a combination of partial agonist activity at D2 and 5-HT1A receptors, and antagonist activity at 5-HT2A receptors. An important theoretical question (with clinical implications) is whether dopamine agonism over time can episodically exacerbate the positive symptoms of schizophrenia. We here-with summarize the literature and report 2 cases that suggest this phenomenon may occur in some patients.

Após sumarizarem os dois casos, os autores estabelecem a seguinte

DISCUSSÃO:

"This is the third report of a patient with schizophrenia initially responding well to aripiprazole, and then over time, paranoia and its related symptoms worsening. Because of the complex clinical situation, the interpretation of dopaminergic activation of psychosis is a possibility, albeit a cloudy one. DeQuardo (4) reported 2 cases of exacerbated paranoia and anger in chronic schizophrenia with a history of violence and assaults in a forensic hospital. Reeves and Mack (5) reported a patient with schizoaffective disorder-moderately well-controlled on quetiapine, 400 mg BID, and divalproex, 1000 mg BID. To try to decrease positive symptoms, aripiprazole, 15 mg, was added rather than increasing the dose of quetiapine. He became more grandiose than he had been, agitated, confused, irritable, and with increased auditory hallucinations. After discontinuing aripiprazole and ultimately switching to olanzapine 20 mg and divalproex 1000 mg BID, he stabilized.

"There are a number of possible explanations for the exacerbation on aripiprazole. All the reported cases, including ours, were chronic, and seemingly only partially responsive to FGAs. Increased symptoms and/or adverse events could be due to (a) the natural course of the disease (...); (b) an increased dopamine effect in the limbic area of the brain due to the addition of aripiprazole to an already unregulated dopamine state caused by chronic dopamine blockade (6,7); (c) apipiprazole may have replaced another antipsychotic at the dopamine receptor due to higher receptor affinity (8); or (d) a pharmacokinetic interaction among multiple medications.

"What is of most clinical interest is the theoretical possibility of an efficacy of aripiprazole on negative and cognitive symptoms (which have been notoriously difficult to treat for some patients) and its proven lack of EPS and weight gain balanced against3 the unfortunate periodic breakthroughs of positive symptoms. Improvement in these domains may make this clinical situation (one of the few) that suggests combining an FGA (for the positive symptoms) with a second- or thirdgeneration agent as the treatment of choice for patients who are labile (although there are no controlled data to support this suggestion). Alternatively, to decrease symptoms, one may need more partial agonism to occupy dopamine receptors (rather than dopamine). Therefore, even in the absence of controlled data, one may need to push the dose of aripiprazole to its maximum (currently 30 mg). Further controlled studies are needed to test these ideas.

ADENDUM
Since this article was written, Barnas et al. (9) have reported an additional case of a 57 year-old woman whose psychotic and manic symptoms reoccurred after starting on 20 mg Aripiprazole."

REFERENCES

1. Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-anaysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:553-564.
2. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD, et al. Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol. 2003;6:325-337.
3. Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048-1056.
4. DeQuardo JR. Worsened agitation with aripiprazole: adverse effect of dopamine partial agonism? J Clin Psychiatry. 2004;65:132-133.
5. Reeves RR, Mack JE. Worsening schizoaffective disorder with aripiprazole. Am J Psychiatry. 2004;161:7.
6. Bressan RA, Jones HM, Pilowsky LS. Atypical antipsychotic drugs and tardive dyskinesia: relevance of D2 receptor affinity. J Psychopharmacol. 2004;18:124-127.
7. Snyder SH, U'Prichard DC, Greenberg DA. Neurotransmitter receptor binding in the brain. In: Lipton MA, DiMascio A, Killam KF, eds. Psychopharmacology: A Generation of Progress. New York: Raven Press; 1978: 361-388.
8. Frost DO, Tamminga CA, Medoff DR, et al. Neuroplasticity and schizophrenia. Biol Psychiatry. 2004;56:540-543.
9. Barnas ME, Houssain N, Petrides G. Treatment Emergent Psychosis with Aripiprazole. J Clin Psychiatry. 2005;66:1339.
NOTA 1:
A Etnia deve ser aqui também considerada se reconhece a possibilidade de polimorfismos genéticos estarem na gênese/gravidade/precocidade da DISFRENIA TARDIA, do mesmo modo aliás que da DISCINESIA. A este respeito lembro o paper de Lawford e cols. (2005), com achado de importante correlação entre genótipo CC do polimorfismo C957T (provavelmente com freqüência variável nas diferentes etnias mas ainda por estimar), propensão à upregulation dopaminérgica D2 e risco aumentado para Esquizofrenia (DISFRENIA TARDIA?): "The T allele of the human dopamine D2 receptor (DRD2) gene C957T polymorphism is associated with reduced mRNA translation and stability. This results in decreased dopamine induced DRD2 upregulation and decreased in vivo D2 dopamine binding. Conversely, the C allele of the C957T polymorphism is not associated with such changes in mRNA leading to increased DRD2 _expression. PET and postmortem binding studies show that schizophrenia is often associated with increased DRD2 availability. We report that on the basis of comparing the frequencies of the C/C and T/T genotypes of 153 patients with schizophrenia and 148 controls that schizophrenia is associated with the C/C genotype. The C957Tshows a population attributable risk for schizophrenia of 24% and an attributable risk in those with schizophrenia of 42%. Increased _expression of D2 receptors associated with the C allele is likely to be important in the underlying pathophysiology of at least some forms of schizophrenia. (E DISFRENIA TARDIA?) Enhanced understanding of schizophrenia afforded by this finding may lead to advances in treatment and prevention." Lawford e cols. (The C/C genotype of the C957T polymorphism of the dopamine D2 receptor is associated with schizophrenia. Schizophrenia Research 2005, 73:31-7. (LHF)
NOTA 2:
Uma das substâncias sugeríveis para o tratamento da DISFRENIA seria justamente a tetrabenazina (depletor catecolaminérgico como a reserpina que menciono de passagem em diversos pontos do ebook). Recentemente saiu paper por autores norte-americanos sobre suas vantagens na DISCINESIA TARDIA (o paper cita licenciamento na Coréia de Huntington mas há pressões para também na Discinesia). Confira: Kenney C, Jankovic J. Tetrabenazine in the treatment of hyperkinetic movement disorders. Expert Rev Neurother. 2006 Jan;6(1):7-17: "Tetrabenazine, a dopamine-depleting agent first synthesized half a century ago, was initially developed for the treatment of schizophrenia. Although psychotic disorders have since been treated more successfully with other neuroleptic medications, many studies have shown this drug to be effective in the treatment of hyperkinetic movement disorders (hyperkinesias). Hyperkinesias are neurologic disorders characterized by abnormal involuntary movements such as chorea associated with Huntington's disease, tics in Tourette's syndrome and stereotypies in tardive dyskinesia. Recently, clinical trials investigating tetrabenazine for the treatment of chorea associated with Huntington's disease found the drug to be safe and efficacious, making approval by the US Food and Drug Administration for this indication a distinct possibility".
(LHF)

À GUISA DE REFLEXÃO SOBRE O TEMA DISCINESIA TARDIA

- Leopoldo Hugo Frota, IPUB, UFRJ

Estaríamos psicofarmacologizando demais quando atribuímos a maioria, senão todas, das manifestações comportamentais/sintomatológicas observadas em esquizofrênicos a efeitos nocivos iatrogênicos dos antipsicóticos (Discinesia, DISFRENIA TARDIA)? SIM! Sem sombra de dúvida!

Estaríamos psicofarmacologizando de menos quando não nos advertimos de que muitas das manifestações comportamentais/sintomatológicas observadas em esquizofrênicos se devem (são agravadas, perpetuadas) a efeitos nocivos iatrogênicos dos antipsicóticos (DISFRENIA TARDIA)? SIM! Sem sombra de dúvida!

Tudo que têm sido descrito como manifestações de Síndromes Tardias por Neurolépticos - DSM-IV-TR, já o fora antes, independentemente, décadas e décadas antes da introdução dos neurolépticos, não podendo portanto serem atribuídas indiscriminadamente a eles. Isto vale tanto para Acatisia, Hipercinesias, Maneirismos, Estereotipias e Discinesias (por vezes indistinguíveis das manifestações da Discinesia Tardia, e/ou da Disforia Neuroléptica), bem como para Reexacerbações/transformações sintomatológicas da Psicose, ainda que aparentemente gratuitas ou injustificadas no curso da enfermidade tratada, do mesmo modo indistinguíveis ou só muito dificilmente da DISFRENIA TARDIA. E isto porque a up-regulation dopaminérgica D2 mesolímbica é fenômeno natural, adaptativo, necessário nos primatas e outros animais. Portanto, não deve nunca ser considerada exclusivamente um efeito indesejado e mórbido por ação de substâncias/toxinas/medicamentos exógenos. É também, provavelmente quando excessiva (conforme sugerem os últimos estudos), a causa mesmo da eclosão precoce e da progressão da esquizofrenia, provavelmente sob a regência de polimorfismos genéticos que a facilitariam excepcionalmente na vigência dos tumultuosos processos hormonais próprios da puberdade.

Portanto, há uma chance razoável, se não grande, de estarmos contribuindo para o agravamento/perpetuamento/modificação sintomatológica de doentes mentais diversos ou mesmo desencadeamento de sintomatologia psicótica em indivíduos sem manifestações prévias, ao prescrevermos indiscriminadamente antipsicóticos típicos e atípicos ANTAGONISTAS dopaminérgicos D2 em altas doses e por tempo longo, ou repetidamente.

CRITÉRIOS PARA O DIAGNÓSTICO DA DISFRENIA TARDIA - REGISTRO NACIONAL,

por Leopoldo Hugo Frota, IPUB, UFRJ

Um registro nacional com potenciais casos clínicos de DISFRENIA TARDIA (*) se faz necessário. Para isto, solicito a todos os colegas interessados que envie para o meu endereço eletrônico ( [email protected] )as notificações dos casos clínicos de suas observações, que preencham os critérios diagnósticos abaixo para a Disfrenia Tardia. Este esforço tem por finalidade permitir a inclusão de uma nova categoria diagnóstica entre as Síndromes Tardias por Antipsicóticos, um trabalho potencialmente muito relevante, que vai requerer um certo número mínimo de casos. Como poderão constatar, os critérios que propomos abaixo seguem, com pequenas modificações/adaptações, os mesmos princípios que regeram a formulação dos critérios de pesquisa para a Discinesia Tardia da DSM-IV (v. Apêndice B - G24.0 - 333.82):

(*) Frota LH. Tardive Dysphrenia: The Newest Challenge for Atypical Antipsychotic Last Generation Drugs? Partial Agonists in the Schizophrenia Armamentarium. J Bras Psiquiatr 2003, vol 52,suppl 1:14-24. [Portuguese]

INSTRUMENTO DE PESQUISA (ENTREVISTA SEMI-ESTRUTURADA) PARA DIAGNÓSTICO DA DISFRENIA TARDIA INDUZIDA POR ANTIPSICÓTICOS

- Leopoldo Hugo Frota e Andréa Mazzeo

Estes critérios são em número de seis, referidos abaixo pelas letras maiúsculas A, B, C, D, E e F. Por favor, preencha na seqüência das letras, seguindo a ordem somente se em cada etapa a resposta for SIM. Na última resposta se obtém o diagnóstico de Disfrenia Tardia ou sua exclusão.

A. O paciente apresenta:
- Sintomas novos ou exacerbação sintomatológica com inédita e injustificada gravidade,
- desenvolvidos após interrupção do uso ou ao longo da manutenção de doses fixas,
- que melhoram temporariamente com a reinstituição e ou incrementos sucessivos de doses de medicamentos antipsicóticos típicos e atípicos.

Respostas: SIM (continue a entrevista) - NÃO (encerre aqui a entrevista)

B. Os sintomas estão presentes por um período mínimo de 4 semanas e ocorrem segundo qualquer um dos seguintes padrões:
- sintomas psicóticos: alucinações, delírio, desorganização do comportamento/pensamento, ou
- sintomas maníacos/hipomaníacos, ciclóides, polimórficos e/ou disfóricos graves, ou
- sintomas obsessivo-compulsivos ou tics-like.

Respostas: SIM (continue a entrevista) - NÃO (encerre aqui a entrevista)

C. Os sinais e sintomas nos Critérios A e B desenvolvem-se:
- durante a exposição a um medicamento antipsicótico, ou
- dentro de 4 semanas após a abstinência de um medicamento antipsicótico oral (ou dentro de 8 semanas após a abstinência de um medicamento depot).

Respostas: SIM (continue a entrevista) - NÃO (encerre aqui a entrevista)

D. Houve exposição a um medicamento antipsicótico típico ou atípico por pelo menos 3 meses (1 mês se o indivíduo tem 60 anos ou mais)?

Respostas: SIM (continue a entrevista) - NÃO (encerre aqui a entrevista)

E. As seguintes condições podem ser seguramente excluídas como causas dos sintomas observados?:
- Psiquiátrica (p. ex.: Transtorno Bipolar; Transtorno Esquizo-Afetivo; Intoxicação ou Abstinência por Abuso de Substâncias como álcool, psicoestimulantes e/ou psicotomiméticos;Transtorno Obsessivo-Compulsivo; Transtorno Psicótico Agudo Transitório/Psicoses Ciclóides; Transtorno do Estresse Pós-Traumático).
- Neurológica (p. ex.: Demência, Encefalite,Epilepsias, Coréias).
- Condição médica geral (por ex.: Hipertiroidismo, Doença de Wilson, AIDS, etc).
- Estresse Situacional Grave.
- Exposição a medicamentos que causem sintomas psicóticos (por ex., L-dopa, bromocriptina, corticoesteróides, anticolinérgicos, antidepressivos).

NOTE BEM: Evidências de que os sintomas são devido a uma dessas etiologias podem incluir as seguintes: os sintomas precedem a exposição a um medicamento antipsicótico ou presença de sinais neurológicos focais inexplicáveis.

Respostas: SIM (EXCLUI TODAS AS CAUSAS: continue a entrevista) - NÃO (INCLUI UMA OU MAIS CAUSAS: encerre aqui a entrevista)

F. As seguintes explicações podem ser excluídas como causas dos sintomas?
- progressiva evolução naturalmente desfavorável do Transtorno prévio (por ex.: Esquizofrenia Primáriamente Refratária, Mania Aguda, Demência com Psicose), ou
- eventual Disforia Neuroléptica.

Respostas: SIM (PRESENÇA DE DISFRENIA TARDIA POR ANTIPSICÓTICOS) - NÃO (EVOLUÇÃO DESFAVORAVEL DO TRANSTORNO PRÉVIO OU DISFORIA NEUROLÉPTICA, EXCLUI DISFRENIA TARDIA)

NOTA FINAL: Para aqueles que queiram melhor se familiarizar com o constructo da Disfrenia Tardia, conforme estamos propondo, por favor recorram ao nosso artigo do JBP de 2003 que encontra-se disponível em texto integral no servidor da Faculdade de Medicina da UFRJ, através do link:

http://www.medicina.ufrj.br/cursos/JBP%202%20COLUNAS%20-%20com%20referencia%20completa%20&%20foto%20-%20AGONISTAS%20PARCIAIS%20NO%20ARMAMENTARIUM.pdf

RESEARCH CRITERIA FOR TARDIVE DYSPHRENIA (*) INDUCED BY ANTIPSICHOTIC DRUGS: SEMI-STRUCTURED INTERVIEW FOR POTENTIAL CASES-SCREENINGS

Leopoldo Hugo Frota and Andrea Mazzeo

Please notify any affirmative case to: [email protected]

A. The patient shows:
- New or exacerbates previous psychotic symptomatology with unprecedented or unjustifiable severity,
- thereupon dose lowering, withdrawal or soon after long sustaining fixed doses of antipsychotic typical or atypical drugs,
- that improves -at least for a while- after reinstitution or increasing daily doses?

YES (GO TO NEXT ITEM) - NO (INTERVIEW IS OVER)

B. The symptoms are present for a full four weeks (full two weeks if successfully treated by immediate reinstitution or augmentation with a more potent drug and/or the rising of the previous drug) minimum period and figure out as any of these patterns?
- Psychotic symptoms: hallucinations, delusions, behavior or thought disorganization;
- Manic/hypomanic, cyclothymic, cycloid, polymorphic and/or severe dysphoric symptoms;
- Obsessive-Compulsive/Tic-like symptoms?

YES (GO TO NEXT ITEM) - NO (INTERVIEW IS OVER)

C. The A & B signs/symptoms emerges progressivelly along the administration of an oral antipsychotic drug or during the four weeks that follows its withdrawal (8 weeks for dépôt formulations)?

YES (GO TO NEXT ITEM) - NO (INTERVIEW IS OVER)

D. It's been any exposition to an typical and/or atypical antipsychotic drug for at least three full months (full 12 weeks) or 1 full month (full 4 weeks) if the patient is sixty years old or over?

YES (GO TO NEXT ITEM) - NO (INTERVIEW IS OVER)

E. Signs and symptoms could not be attributed to:
- Another Psychiatric Condition (i.e., Bipolar Disorder; Schizoaffective Disorder, Substance Intoxication or Withdrawal of Alcohol, stimulants, psychotomimetics, steroids; Obsessive-Compulsive Disorder; Brief Psychotic Disorder/Cycloid Psychosis; Post-Traumatic Stress Disorder)
- Neurological (i.e., Delirium/Dementia; Encephalitis; Epilepsy; Choreas)
- General Medical Condition (i.e., Hyperthyroidism; Wilson Disease; AIDS, etc)
- Severe Exposition to Situational Stress;
- Exposition to Psychosis-inducing Medicines (i.e., L-dopa, bromocriptine, corticosteroids, anabolic steroids, anticholinergic drugs, antidepressants)?

(Note: Evidence that the signs/symptoms could be attributed to any of these causes may includes: the symptoms precede the administration of any antipsychotic drug or the presence of unequivocal and unexplained focal neurological signs.)

YES (GO TO NEXT ITEM) - NO (INTERVIEW IS OVER)

F. The signs and symptoms could not be better explained by an eventual previous psychiatric/neurological condition natural unfavorable evolution (i.e., Primary Refractory or poor prognosis Schizophrenia; severe Acute Mania; Dementia with Psychotic Symptoms) nor by Neuroleptic Dysphoria?

YES (TARDIVE DYSPHRENIA INDUCED BY ANTIPSICHOTICS) - NO (NATURAL UNFAVORABLE EVOLUTION OF THE PREVIOUS CONDITION OR NEUROLEPTIC DYSPHORY)

(*) Frota LH. Tardive Dysphrenia: The Newest Challenge for Atypical Antipsychotic Last Generation Drugs? Partial Agonists in the Schizophrenia Armamentarium. J Bras Psiquiatr 2003, vol 52,suppl 1:14-24. [Portuguese]
This paper can be downloaded in:

http://www.medicina.ufrj.br/cursos/JBP%202%20COLUNAS%20-%20com%20referencia%20completa%20&%20foto%20-%20AGONISTAS%20PARCIAIS%20NO%20ARMAMENTARIUM.pdf

DISCUSSÃO NA LBP - A PRIMEIRA REFERÊNCIA AOS SINTOMAS POSITIVOS/NEGATIVOS DA ESQUIZOFRENIA

- Uma observação (in: Hales & Yudofsky, Tratado de Psiquiatria Clínica)

Lendo o Capítulo 9 - Esquizofrenia e Outras Psicoses, a cargo de Beng-Choon Ho, Donald W Black e Nancy C Andreasen, do festejado e atualizado livro-texto de Robert E. Hales e Stuart C. Yudofsky (eds), Tratado de Psiquiatria Clínica, 4ª edição, tradução para o Português, justificadamente adotado pelo nosso prezado colega docente Prof. Paulo Mattos, o atual Coordenador da Disciplina de Psiquiatria e Saúde Mental para alunos do 9° período da graduação em Medicina da UFRJ, nos deparamos com a seguinte afirmação (Seção Sintomas Positivos e Negativos, parágr. 1, pág. 376):
"O conceito de sintomas positivos e negativos foi formulado originalmente pelo neurologista britânico John Hughlings Jackson (1931). Ele acreditava que os sintomas positivos refletiam fenômenos de liberação que ocorriam em regiões cerebrais filogeneticamente mais avançadas, devido a lesões no cérebro em um nível mais primitivo.(...)" (O grifo é nosso).
Sempre soube que a visão Jacksoniana para o funcionamento cerebral, adotada em grande escala pela escola francesa liderada por Henri Ey (Psiquiatria Organo-Dinâmica), baseia-se num engenhoso modelo de interação recíproca entre as áreas filogeneticamente mais recentes, com funções inibidores (aqui leia-se córtex, em particular o neocórtex) sobre as mais antigas (áreas subcorticais, arquicórtex, paleocórtex). Assim o sintoma positivo alucinação visual expressa na clínica uma hiperatividade das áreas subcorticais correspondentes, fenômeno que, por sua vez, seria um fenômeno liberatório secundário à perda da função inibitória/filtradora cortical correspondente (exemplo: rebaixamento da Consciência levando à Pseudopercepções visuais, i.e,,as ilusões e alucinações de um paciente típico com Delirium). Portanto, ao contrário do que afirma o texto. Julgando tratar-se de equívoco do tradutor fui ao texto em inglês (como se sabe muitas das traduções de livros textos de Medicina são feitas em equipe, muitas vezes contando com estudantes ou profissionais não especialistas). E também lá encontrei (Cap. 9, pág 193, parág 1): "The concept of positive and negative symptoms was originally formulated by the British neurologist John Hughlings-Jackson (1931). Jackson believed that positive symptoms reflected release phenomena occurring in more phylogenetically advanced brain regions, due to injury to the brain at a more primitive level.(…)"
(Leopoldo H. Frota)
Pois é, dessa vez a culpa não é dos tradutores. Além disso, esse aí não parece um lapso ocasional, mas uma engano indesculpável. Para piorar, nem mesmo a primeira frase está correta, porque não foi Jackson quem criou a expressão "sintomas positivos e negativos". O que ele fez foi muito mais importante: aplicou as idéias evolutivas de H. Spencer ao sistema nervoso (Evolution and Dissolution of The Nervous System), dando um sentido aos quadros clínicos. Nele se vê claramente também uma das primeiras inspirações para o sistema freudiano (processo primário e secundário; id, ego e superego. etc.).
(Cláudio Lyra Bastos)
Quanto ao assunto em questão, apesar de Jackson (em 1875) ter levado a fama por ter seguido as idéias Spencerianas (e ter dado uma base teórica diferente), foi John Russel Reynolds, em 1857, portanto 8 anos antes, quem primeiro utilizou esta terminologia positivo negativo. Em seu paper "On the pathology of convulsions" lido na Sociedade Medica Londres Norte: "...many of the symptons of disease are merely modified vital actions...some symptoms are negative, i.e. they consist in the negation of vital properties....Other symptoms are positive, consisting in the excess or alterations of vital properties". Cf. Berrios, G. "Positive and Negative Symptoms and Jackson". Arch Gen Psychiatry. 42: 95- 98. 1985
(Nelson Goldenstein).

O QUE É ESQUIZOCARIA?

É um termo/conceito clínico esquecido, em desuso, e que talvez pouca gente conheça. Melhor falar em Esquizofrenia de Mau Prognóstico como faço na última versão em Português. Mas para conhecimento, trata-se da "Esquizofrenia (c/ evolução) Catastrófica" ou Esquizocaria (em alemão Schizokarie?), descrita por Friedrich Mauz da escola alemã (Mauz F. El pronóstico de las psicosis endógenas. 1ª edición. Madrid: Ediciones Morata 1931; Primera Parte: El grupo de las esquizofrenias: pp. 47-76).
NOTA: A bem da verdade, eis uma das razões para o ostracismo do termo Esquizocaria e do seu criador, Friedrich Mauz (1900-1979). Mauz foi Psiquiatra e docente alemão ativo durante a II Guerra Mundial, mais tarde acusado de ter assessorado na criação do programa nazista T- 4 de Eutanásia (Eugenia), em Berlim, diretamente junto ao Führer. No entanto sobreviveria ao conflito, sem prisão e/ou julgamento por crimes de Guerra. De 1939 até 1945, foi Professor de Psiquiatria na Universidade de Koenigsburg. Em 1953, tornou-se Professor de Psiquiatria em Münster. Mais tarde, ocupou a Presidência (1957-1958) da Sociedade Alemã de Psiquiatras e Neurologistas. Morreu, ao que consta em paz, de velhice, aos 79 anos de idade.
(Leopoldo Hugo Frota)

OPINIÃO

Há um consenso que sem agressividade nem a reprodução estaria garantida. Do artigo que JM mandou para a lista da LBP extrai um parágrafo: Quais são algumas das adaptações psicológicas que integram a capacidade de adaptação de indivíduos num grupo? Provavelmente incluem amor, amizade, cooperatividade, proteção, comunicação, um sentido de bondade, e, mesmo, auto-sacrifício - as coisas que mantém junta uma sociedade.

A coesão do grupo, em muitas ocasiões é obtida transformando os outros em inimigos. Freud diz: A vantagem que um grupo cultural obtém, concedendo ao instinto agressivo um escoadouro sob a forma de hostilidade contra intrusos, não é nada desprezível. É sempre possível unir um considerável número de pessoas no amor, enquanto sobrarem outras pessoas para receberem as manifestações de sua agressividade. (...) Não é por acaso que o sonho de um domínio mundial germânico exigisse o anti-semitismo e que a tentativa de estabelecer uma civilização nova e comunista na Rússia encontre o seu apoio psicológico na perseguição aos burgueses.

Se nós nos detivermos a olhar para o interior desse nosso grupo da LBP, podemos observar algumas características grupais que Bion se referiu. Nós temos colaboração madura, generosa, desinteressada, mas podemos notar freqüentes tentativas de se formarem subgrupos, tentativas de acasalamento ( figurado, pois, pois), em que se nota a tentativa de cooptação de um ou alguns para uma união especial. Alguns se sentem excluídos e se afastam ou ficam em silêncio. Alguns adotam um posicionamento paranóide, se sentem perseguidos, excluídos. em certos momentos se manifesta uma liderança autocrática que, felizmente, pe fugaz. O grupo funciona como um grande seio que , às vezes gratifica, às vezes deixa uma sensação de vazio. Com esse papo penso trazer a tona um aspecto bem simples, não precisamos buscar explicação pra as nossas reações muito longe, elas existem por aqui mesmo.

Lorenz mostrou que a agressividade brota espontaneamente de nós, sem precisar de estímulos ambientais: O sistema nervoso central não age apenas por reação, ou reflexo. Ele pode produzir estímulos por si próprio, e essa é a explicação fisiológica para certos comportamentos espontâneos de animais e humanos (incluindo a agressividade).

Freud, em seu livro O Mal-estar na Civilização, chama-o de instinto de agressão e de autodestruição; Konrad Lorenz, ganhador de prêmio Nobel e fundador da moderna ciência da etologia, chama-o de agressividade inata.

Walmor Piccinini

NOTA: Algumas citações extraí de artigos de André Mazzini.

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