Psychiatry on line Brazil

Volume 10 - 2005
Editor: Giovanni Torello

Outubro de 2005 - Vol.10 - Nº 10

Artigo do mês

ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO:

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA

Paulo José R. Soares

Com esse nome, designamos a fluoxetina, a paroxetina, a sertralina, a fluvoxamina e o citalopram ². A fluvoxamina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina antiobsessivo, que por vezes é usado no tratamento da depressão ¹.

Como classe, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina inibem a recaptação pré-sináptica da recaptação da serotonina, e deste modo aumentam a disponibilidade da serotonina sináptica ^1,2.

Causam efeitos adversos como os antidepressivos tricíclicos, mas apresentam uma tolerabilidade bem maior que estes ³.

Embora compartilhem o principal mecanismo de ação, os inibidores seletivos da recaptação da serotonina são estruturalmente distintos, com significativas diferenças no perfil farmacodinâmico e farmacocinético ². A potência da inibição de recaptação da serotonina é variada, assim como a seletividade por noradrenalina e dopamina ². A sertralina e a paroxetina são os mais potentes inibidores da recaptação ². A potência relativa da sertralina em inibir a recaptação da dopamina a diferencia farmacologicamente dos demais inibidores seletivos da recaptação da serotonina ². A afinidades pelos neuroreceptores difere muito ². Mais ainda, a inibição da sintetase óxido-nítrica pela paroxetina, e possivelmente por outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina, pode ter efeitos farmacodinâmicos significativos ². Citalopram e fluoxetina são misturas racêmicas de diferentes formas que possuem perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicas variados. A fluoxetina possui metabólito de ação prolongada e farmacologicamente ativo ². Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina também possuem perfis farmacocinéticos variados, que incluem ½ vida, farmacocinética linear versus não linear, efeito da idade em sua eliminação e no seu potencial de inibir isoenzimas metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 ². Estas diferenças farmacológicas e farmacocinéticas sustentam as diferenças clínicas cada vez mais importantes dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (Tabela 1-1) ².

TABELA 1-1: PERFIL FARMACOLÓGICO DOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA ²
Parâmetro	Fluoxetina	Paroxetina	Sertralina	Citalopram	Fluvoxamina
½ vida	Fluoxetina 5 dias Norfluoxetina 15 dias	10 horas (agudo) 21 horas (crônico)	26 horas	33 horas	10 horas (agudo) 15,6 horas (crônico)
Atividade dos metabólitos	Inibição de recaptação e de isoenzimas	Sem inibição de recaptação; inibição de isoenzimas desconhecida	Sem inibição de recaptação; leve inibição de isoenzimas	Sem inibição de recaptação; leve inibição de isoenzimas	Sem inibição de recaptação; mínima inibição de isoenzimas
Steady state	6 - 8 semanas (maior em idosos)	7 dias (maior em idosos)	7 dias	7 - 14 dias (maior em idosos)	7 dias (maior em idosos)
Inibição de isoenzimas
CYPSD6	Substancial	Substancial	Leve	Leve	Leve
CYP1A2	Mínima	Mínima (?)	Mínima	Leve	Substancial
CYPA3/4	Leve	?	Mínima	?	Moderada
CYP2C19	Leve	?	Mínima	Mínima	Substancial

Farmacinética

Todos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina apresentam alta ligação às proteínas (fluvoxamina e citalopram em menor grau).

A fluoxetina é a única que apresenta metabólito com atividade clínica significativa (inibição da recaptação de serotonina e inibição de isoenzimas do citocromo P450), a norfluoxetina ². A ½ vida prolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio apresentam significado clínico, como a maior latência para o início da ação antidepressiva ².

As concentrações plasmáticas de sertralina e citalopram são proporcionais às doses administradas (farmacocinética linear), o que não ocorre com a fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina cuja farmacocinética não é linear ². Estes inibidores seletivos da recaptação da serotonina diminuem seu metabolismo por ação inibitória dose-dependente das isoenzimas do citocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos da dose administrada de fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina levam a aumentos desproporcionais nos níveis plasmáticos, ½ vida e possivelmente efeitos colaterais ².

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina são rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem e ligam-se fortemente à proteínas plasmáticas, todos (em menor grau a fluvoxamina) deslocam outras drogas da ligação protéica, aumentando seu nível plasmático ².

Metabolizados primariamente no fígado, todos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P450 (em menor proporção a sertralina) e podem comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema ². A paroxetina e a fluoxetina são os inibidores mais potentes do sistema IID6, seguidas da fluvoxamina, sertralina e citalopram ¹. Tem-se demonstrado que a fluoxetina e a paroxetina diminuem o seu metabolismo com o tempo ².

O pico plasmático da sertralina aumenta em 30% quando o medicamento é ingerido com alimentos pela diminuição do metabolismo de primeira passagem ².

Ações adversas

Em função de sua ação seletiva, apresentam um perfil mais tolerável de ações adversas, existindo também diferenças entre os principais efeitos colaterais dos diferentes inibidores seletivos da recaptação da serotonina ². De um modo geral, as ações adversas mais freqüentemente relatadas são:

náuseas ², vômitos ², dores abdominais ^1,2, diarréia ²;
agitação ^1,2, ansiedade ^1,2, agitação ^1,2, insônia ^1,2, ciclagem para a mania ²;
cefaléia ¹, tonteiras ¹, fadiga ², tremores ^1,2, efeitos extrapiramidais ²;
xerostomia ¹, sudorese ¹;
perda ou ganho de peso ^1,2;
disfunções sexuais ^1,2;
reações dermatológicas ^1,2.

Com o tempo a náusea, a agitação e a cefaléia tendem a desaparecer. Infelizmente a habituação é menos freqüente com as disfunções sexuais induzidas pela medicação ¹.

Sintomas somáticos, função sexual e peso devem ser investigados antes do início da medicação ³.

Efeitos gastrointestinais. Os efeitos anticolinérgicos da paroxetina podem levar a uma maior incidência de constipação intestinal em detrimento da diarréia ². Maior incidência de diarréia com sertralina em relação à fluoxetina e ao citalopram ².

Efeitos psiquiátricos. A fluoxetina parece estar mais relacionada ao aparecimento de efeitos colaterais como agitação, insônia, ansiedade, ciclagem para mania e agitação ². Entretanto, outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem apresentar os mesmos efeitos com o emprego de doses mais elevadas ².

Alterações de peso. A sertralina está associada a uma discreta perda de peso no início do tratamento ². A fluoxetina parece mais potente na inibição do apetite com maior perda de tempo no início do tratamento ². A paroxetina e o citalopram estão associados a ganho de peso ².

Disfunções sexuais. O uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina está associado principalmente a retardo ejaculatório nos homens e anorgasmia nas mulheres ^1,2. Inicialmente estimava-se uma incidência de problemas sexuais associados ao uso da fluoxetina em 1,9%, mas hoje os estudos sugerem que este número possa chegar a 75% ³. A paroxetina está associada a uma maior incidência desses efeitos colaterais, o que poderia ser explicado por sua potência na inibição da recaptação da serotonina e sua mínima atividade dopaminérgica ². Para melhorar estes sintomas a dose deverá ser reduzida, a estimulação sexual aumentada ou associado bupropiona, ciproeptadina, amantadina ou ioimbina ¹. A mudança de antidepressivo para nefazodona, bupropiona ou mirtazapina, que comprometem menos a função sexual ¹.

Síndrome serotoninérgica. A seletividade de ação dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina que explica a redução do perfil de efeitos colaterais pode, por outro lado, aumentar o risco de interação com outras substâncias que afetem a transmissão serotoninérgica, levando ao aparecimento de sintomas que freqüentemente são descritos como síndrome serotoninérgica ². Os sintomas podem aparecer nos casos de intoxicação por inibidores seletivos da recaptação da serotonina ou mesmo com o emprego de doses terapêuticas de substâncias serotoninérgicas associadas, tais como antidepressivos tricíclicos, inibidores da MAO, inibidores seletivos da recaptação da serotonina e lítio ². Também podem ocorrer na troca de medicamentos quando não se observa o período de wash-out adequado para a total eliminação da droga. Foram descritos: alterações cognitivas e do comportamento (confusão mental ^1,2, hipomania ^1,2, agitação psicomotora ^1,2), do sistema nervoso autônomo (diarréia ^1,2, febre ², sudorese ^1,2, alterações na pressão arterial ², náuseas ², vômitos ²) e neuromusculares (mioclonias ^1,2, hiperreflexia ^1,2, incoordenação motora ^1,2 e tremores ^1,2). O quadro pode evoluir até o coma ¹; ocorre em decorrência do comprometimento dos autoceptores 5HT_1a do tronco cerebral que origina um aumento na biodisponibilidade da serotonina ¹.

Indicações

Sua eficácia no tratamento das depressões leves a moderadas está bem estabelecido, constituindo as drogas de primeira escolha. Os trabalhos comparativos com os antidepressivos tricíclicos no tratamento das depressões severas ou melancólicas são contraditórios ¹.

Princípios para utilização

Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina têm uma janela terapêutica larga e são mais seguras que os antidepressivos tricíclicos em caso de overdose. A noção de que não possuiriam efeitos colaterais é errada, mas limitam bem menos que os antidepressivos tricíclicos ¹.

A medicação é tomada pela manhã, com alimento para reduzir a náusea. Uma minoria de pacientes apresenta sedação, principalmente com doses maiores, e devem usar a medicação ao deitar. Todos os inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem ser ministrados em dose única, exceto a fluvoxamina ¹.

Quando o paciente apresentar uma resposta parcial, pode ser tentada uma potencialização com a associação a antidepressivo tricíclico ou a bupropiona ¹.

No início do tratamento de pacientes muito ansiosos, pode haver piora da ansiedade e do nervosismo. O tratamento deve ser iniciado com doses baixas (por exemplo, 10 mg/dia de fluoxetina ou paroxetina ou 25 mg/dia de sertralina) elevando-se a dose gradualmente. A associação com um benzodiazepínico no início do tratamento pode ajudar a reduzir o nervosismo inicial ⁴.

Uso na gestação e lactação. Não há evidências de teratogenicidade em seres humanos ². Foi relatada maior incidência de partos prematuros com o uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina no terceiro trimestre de gestação ². Foram observados sintomas de abstinência em neonatos, tais como tremores, irritabilidade, inquietude e nervosismo (no caso da fluoxetina estão relacionados a níveis plasmáticos de fluoxetina e norfluoxetina) ². A fluoxetina e o citalopram são distribuídos para o leite materno em níveis terapêuticos e seu uso em lactentes não é recomendado ². O lactente pode receber até 17% da dose materna da fluoxetina ². Com a sertralina, a paroxetina e a fluvoxamina as concentrações encontradas são muito pequenas, entretanto deve se pesar as relações de custo benefício de seu uso ². Para os demais inibidores seletivos da recaptação da serotonina não há estudos conclusivos em humanos ².

Uso em hepatopatas. A redução na metabolização dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina em hepatopatas pode implicar na necessidade de utilização de doses mais baixas ². Pacientes com cirrose alcoólica apresentam depuração reduzida de fluoxetina, sertralina e fluvoxamina ².

Interações medicamentosas

Ver Tabela 1-2.

TABELA 1-2: INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA ²
Medicamento	Exemplos	Interação - efeitos
Anorexígenos	Fenfluramina, dextro-fenfluramina, fenteramina	Aumento de efeitos serotoninérgicos. Relato de casos de mania e psicoses na associação.
Ansiolíticos Buspirona Benzodiazepínicos	Alprazolam, bromazepam, diazepam	Podem potencializar o efeito antiobsessivo. O efeito ansiolítico da buspirona pode ser antagonizado. Aumento dos níveis séricos de buspirona (3x) pelo fluvoxamina. Aumento dos níveis de alprazolam, bromazepam e diazepam pela fluvoxamina e pela fluoxetina devido à inibição do metabolismo. Pequena diminuição (13%) na depuração do diazepam foi relatada com a sertralina. Perda progressiva da atividade antidepressiva dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina na associação com a buspirona em função da hiperestimulação dos receptores 5HT_1A, com diminuição de sua sensibilidade e de sua quantidade na membrana pós-sináptica dos neurônios serotoninérgicos. ⁵ Aumento da sedação e prejuízo psicomotor e da memória.
Antiarrítmicos	Propafenona, flecainida,	Aumento do nível plasmático de antiarrítmicos devido à inibição do metabolismo.
Antibióticos	Eritromicina	Aumento do nível plasmático do citalopram devido à inibição do metabolismo via CYP 3A4
Anticonvulsivantes	Barbitúricos Carbamazepina, fenitoína Valproato, ácido valpróico, divalproato	Inibição do metabolismo de barbitúricos pela fluoxetina. Diminuição dos níveis plasmáticos de inibidores seletivos da recaptação da serotonina por indução enzimática. Aumento do nível plasmático de carbamazepina ou fenitoína por inibição do metabolismo com fluoxetina e fluvoxamina. Diminuição dos níveis plasmáticos dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina. Vida média da paroxetina reduzida em 26%. Aumento de náusea com fluvoxamina. Aumento do nível sérico de valproato (>50%) com fluoxetina. Valproato pode aumentar o nível plasmático de fluoxetina.
Anticoagulantes	Warfarina	Perda do controle anticoagulante com fluoxetina (dados contraditórios) Aumento de 65% do nível plasmático de warfarina com fluvoxamina e paroxetina. Aumento de sangramento. Aumento da razão protrombina com paroxetina e sertralina.
Antidepressivos	Amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, trazodona	Elevação do nível plasmático dos tricíclicos com fluoxetina, fluvoxamina e paroxetina devido à liberação da fração ligada à proteína e por inibição do metabolismo oxidativo. Também pode ocorrer com doses elevadas de sertralina.
Antieméticos	Metoclopramida	Efeitos extrapiramidais e síndrome serotoninérgica grave pelo bloqueio dos neurônios dopaminérgicos do tronco cerebral e aumento excessivo de serotonina na fenda sináptica. ⁵
Antienxaquecosos	Sumatriptano, zomitriptano	Possível aumento de efeitos serotoninérgicos. Exacerbação na enxaqueca relatada na associação.
Antifúngicos	Cetoconazol, itraconazol	Aumento do nível de citalopram devido à inibição metabólica via CYP 3A4.
Anti-histamínicos	Terfenazina, astemizol	Relato de casos de sintomas cardíacos, incluindo taquicardia sinusal intermitente, contração atrial prematura, dispnéia e hipotensão ortostática com fluvoxamina e fluoxetina. Quedas devido à inibição do anti-histamínico levando a acúmulo de compostos parentes e resultando efeitos cardíacos (loratidina, certirizina e fexofenadina são considerados seguros).
Antiinflamatórios e corticosteróides		Hemorragia digestiva alta. ⁵
Antipsicóticos	Clorpromazina, flufenazina, haloperidol, pimozida, clozapina, risperidona, olanzapina	Aumento do nível de neurolépticos (mais do que 100% relatado com haloperidol e fluvoxamina ou fluoxetina; 2 a 7 vezes com clozapina e fluvoxamina; 76% com fluoxetina e 40-50% com paroxetina e sertralina). Podem piorar os efeitos extrapiramidais e a acatisia, especialmente se o antidepressivo é adicionado logo no curso da medicação neuroléptica. Efeito somatório no transtorno obsessivo-compulsivo. Diminuição ou abolição dos efeitos diferenciados das drogas antipsicóticas atípicas sobre os sintomas negativos. ⁵
β-bloqueadores	Propranolol, metoprolol Pindolol	Diminuição da freqüência cardíaca e síncope (efeito aditivo) relatada. Aumento de ações adversas como letargia e bradicardia com fluoxetina e fluvoxamina devido à diminuição do metabolismo de β-bloqueadores (aumento de 5 vezes no nível de propranolol com fluvoxamina). Aumento no nível de metoprolol (100%) com citalopram. Aumento na concentração de serotonina em sítios pós-sinápticos, aumento no início da resposta terapêutica. Aumento na vida média do pindolol (cerca de 28%) com fluoxetina. Aumento do nível plasmático com paroxetina devido à inibição do metabolismo via CYP 2D6.
Benztropina		Aumento do nível plasmático de benztropina com paroxetina.
Bloqueadores do canal de cálcio	Nifedipina, verapamil Diltiazem	Aumento de efeitos colaterais (cefaléia, rubor, edema) devido à inibição na depuração de bloqueadores de canal de cálcio por fluoxetina. Bradicardia em combinação com fluvoxamina.
Cafeína		Aumento nos níveis de cafeína com fluvoxamina devido à inibição do metabolismo via CYP 1A2, a vida média aumenta de 5 a 31 horas. Aumento do nervosismo e insônia
Ciclobenzaprina		Aumento dos efeitos colaterais da ciclobenzaprina com fluoxetina devido à inibição do metabolismo.
Cimetidina		Inibição do metabolismo e aumento dos níveis de sertralina (aproximadamente 25%) e paroxetina (aproximadamente 50%).
Ciproeptadina		Relato de reversão do efeito antidepressivo e antibulímico da fluoxetina e paroxetina.
Cisaprida		Interação com fluoxetina, fluvoxamina e nefazodona. Inibição do metabolismo da cisaprida via CYP 3A4 resultando em aumento dos níveis da droga-mãe com possível efeito cardiovascular.
Claritromicina		Relato de aumento dos níveis da fluoxetina com delirium.
Depressores do sistema nervoso central	Álcool Hidrato de cloral	Baixo risco de potencialização do efeito depressor do sistema nervoso central. A taxa de absorção de fluvoxamina aumenta com etanol. Aumento da sedação e dos efeitos colaterais com fluoxetina devido à inibição do metabolismo do hidrato de cloral.
Digoxina		Diminuição do nível de digoxina em 185 casos relatados com paroxetina.
Diidroergotamina		Aumento do efeito serotoninérgico com uso intravenoso - EVITAR. Uso oral, retal ou subcutâneo pode ser feito desde com monitorização.
Estimulantes do sistema nervoso central	Anfetamina, metilfenidato, pemolina	Potencialização do efeito na depressão. Distimia e transtorno obsessivo-compulsivo em pacientes com comorbidade de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.
Ginkgo biloba		Possível aumento de petéquias e sangramentos devido à combinação do efeito anti-homeostase.
Hipoglicemiantes orais (sulfoniluréias)	Glibenclamida, tolbutamida	Aumento na hipoglicemia relatada em diabéticos. Aumento do nível de tolbutamida devido à redução (até 16%) na depuração com sertralina.
Hormônios tireoidianos	Triiodotironina (T3-liotironina)	Potencialização do efeito antidepressivo. Elevação sérica de tirotropina e redução na concentração da tiroxina livre relatados com sertralina.
Inibidor da protease	Ritonavir	Aumento do nível de sertralina devido à competição pelo metabolismo. Aumento moderado do nível de fluoxetina e paroxetina. Efeitos colaterais cardíacos e neurológicos relatados com fluoxetina devido à elevação do nível de ritonavir. Aumenta o metabolismo sertralina em 25% via CYP 1A2
Inibidores da MAO irreversíveis	Fenelzina, tranilcipromina	Efeito aditivo em depressão resistente. Aumento dos efeitos serotoninérgicos. Casos relatados de síndrome hipermetabólica (serotoninérgica) e morte. Sugere-se esperar 5 semanas para a troca. Relatado aumento do nível plasmático de tranilcipromina (cerca de 15%) com paroxetina.
Inibidores da MAO-A reversíveis	Moclobemida	Efeito aditivo em depressão resistente, cuidado com síndrome serotoninérgica.
Inibidores da MAO-B	L-deprenil, selegilina	Casos de síndrome serotoninérgica, hipotensão e mania quando combinado com a fluoxetina.
Inibidores seletivos da recaptação de dopamina	Bupropiona	Efeito aditivo em depressão resistente. Bupropiona pode reverter as disfunções sexuais dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina. Casos de ansiedade, pânico, delirium e mioclonias têm sido relatados com fluoxetina devido à inibição do metabolismo da bupropiona (via CYP3A4 e CYP2D6), competição pela ligação protéica e efeito farmacológico ativo.
Insulina		Relato de aumento de sensibilidade à insulina.
Lítio		Aumento do efeito serotoninérgico. Tremores de extremidades e outros efeitos extrapiramidais. ⁵ Relato de mudanças no nível e na depuração de lítio. Cuidado com fluoxetina e fluvoxamina: relatadas neurotoxicidade e convulsões. Aumento dos tremores e náuseas relatados com sertralina e paroxetina. Efeito antidepressivo aditivo em depressão resistente.
L-triptofano		Pode resultar em toxicidade central e periférica, síndrome serotoninérgica.
Narcóticos	Codeína, oxicodona, hidrocodona Pentazocina, tramadol Dextrometorfano Metadona Morfina, fentanila	Diminuição do efeito analgésico com fluoxetina e paroxetina devido à inibição do metabolismo da substância ativa - morfina, aximorfona e hidromorfona, respectivamente. Relato de toxicidade excitatória (serotoninérgica) com fluoxetina, pentazocina e com paroxetina, sertralina a tramadol. Relatadas alucinações visuais com fluoxetina. Elevação dos níveis séricos de metadona de 10 a 100% com fluvoxamina. Aumento da analgesia.
Omeprazol		Aumento do nível de citalopram devido à inibição do metabolismo via CYP 2C19
Prociclidina		Aumento do nível de prociclidina com paroxetina (cerca de 40%).
Suco de toranja (grapefruit)		Diminuição no metabolismo da fluvoxamina e sertralina resultando em aumento nos níveis plasmáticos.
Tabagismo		Aumenta o metabolismo de sertralina em 25% via CYP 1A2.
Tacrina		Aumento no nível de tacrina com fluvoxamina. Pico plasmático aumentando até 5 vezes e diminuição na depuração em 88% devido à inibição do metabolismo via CYP 1A2.
Teofilina		Aumento no nível de teofilina com fluvoxamina devido à diminuição do metabolismo via CYP 1A2.
Zolpidem		Relato de alucinações e delirium quando combinado com sertralina e paroxetina.

Bibliografia consultada

BROQUET, KE. Status of treatment of depression. South Med. J. 92(9):848-858, 1999.
MORENO, RA, MORENO DH e SOARES, MBM. Psicofarmacologia de antidepressivos. Rev Bras Psiquiatr vol. 21, suplemento: 24-40, 1999.
TESS, V. Manejo clínico dos efeitos colaterais dos antidepressivos no transtorno do pânico. Rev. Psiq. clín. 28 (1):29-34, 2001.
POLLAK,MH & MARZOL, PC. Opciones fármacoterapéuticas en el tratamiento de la depresión y ansiedad comórbidas. Psiquiatría y Salud Integral, 1(2): 35-41,2001.
SUCAR DD. Fundamentos de Interações medicamentosas. São Paulo, Lemos, 2003. 238 p.

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