Volume 8 - 2003
Editor: Giovanni Torello
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Volume 8 - 2003 Editor: Giovanni Torello |
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Agosto de 2003 - Vol.8 - Nº 8 Artigo do mês USO DE MEDICAÇÃO PSIQUIÁTRICA NA GRAVIDEZ Paulo José Soares INTRODUÇÃO Os transtornos psiquiátricos graves causam uma série de riscos para a mulher gestante e para o feto, sendo estes proporcionais a fatores como intensidade dos sintomas e do descontrole comportamental associado ao transtorno mental. Estes efeitos incluem a recusa a cuidados pré-natais, incapacidade para seguir orientações médicas, desnutrição, abuso e dependência de álcool e drogas, tabagismo, risco de suicídio e de auto-indução do parto, além de alteração da capacidade de julgamento, incluindo risco de relação sexual sem proteção. Desta forma, são relativamente previsíveis os riscos de uma gestante com transtorno psiquiátrico grave sem tratamento. 25 A gravidez, atual ou planejada para o futuro, propõe um problema complexo para o psiquiatra e para a paciente psiquiátrica e seu feto. A gravidez não protege as pacientes contra a ocorrência, a recorrência ou a exacerbação de transtornos psiquiátricos 20,21. Há evidência de um maior risco de ocorrência de transtornos afetivos em mulheres durante os anos de fertilidade, com pico de prevalência entre os 25 e 44 anos 20. A depressão, a mania e a esquizofrenia podem todas ocorrer ou piorar durante a gravidez, embora as depressões e as psicoses pós-parto possam ser um problema mais importante que a depressão durante a gravidez 15. O risco de depressão no período pós-parto em mulheres com história de depressão é de 25%. 21 O risco de suicídio, entretanto, é 3 vezes menor durante a gravidez e 2 vezes menor no primeiro ano depois do parto. 11 Na adolescência, a taxa de suicídio na gravidez aumenta 11. Alguns estudos e relatos de casos demonstraram uma prevalência significativa de transtornos psiquiátricos durante a gravidez, especialmente um risco aumentado de recaída nos pacientes psiquiátricos que interrompem a medicação 20. Fatores que podem significar um risco aumentado para ocorrência de depressão durante a gravidez incluem:
Além disto, estudos prospectivos de quadros depressivos não tratados durante a gravidez sugeriram um aumento significativo do risco de ocorrer recém nato de baixo peso, parto prematuro e crianças pequenas para a idade gestacional 20. Crianças de mães com depressão não tratada fazem menos contato visual com suas mães, têm reatividade psicológica aumentada, fazem menos vocalizações e, talvez o mais importante, apresentam um desempenho pior em desafios do desenvolvimento com um ano de idade quando comparadas com controles normais. 21. Os achados mais freqüentes resultantes de estresse e ansiedade pré-natais são nascimento prematuro, baixo peso ao nascer, diâmetro cefálico diminuído e funcionamento neonatal inferior 21. Outras circunstâncias adversas que têm uma maior probabilidade de ocorrer incluem:
Existem poucos estudos a respeito da evolução e do tratamento do transtorno bipolar na gravidez, assim como sobre os quadros maníacos e hipomaníacos que eclodem especificamente durante a gestação. Dados iniciais indicaram que a gravidez seria considerada fator de proteção para doenças afetivas em geral, além de diminuir o risco de suicídio. No entanto, atualmente estes dados são questionados, e há evidências de alto risco da ocorrência de transtornos de humor em mulheres em idade fértil, com o pico de prevalência ocorrendo entre 25 e 44 anos. 25 Todos os psicofármacos estudados podem atravessar a barreira placentária com diferentes padrões de passagem, em função de sua liposolubilidade e de sua fração ligada às proteínas 20,21. Além disto, o feto e o recém-nato são particularmente sensíveis aos efeitos dos psicotrópicos, pois a permeabilidade da barreira hematoencefálica é maior que nos adultos. Os riscos de uso de medicação psiquiátrica durante a gravidez incluem:
A teratogenicidade morfológica está associada à exposição fetal durante as primeiras 12 semanas de gestação, quando ocorre a formação dos órgãos (ver Tabela 15 - 2). 17,21 A síndrome perinatal inclui uma variedade de sintomas físicos e comportamentais notados logo após o nascimento. Estes sintomas são atribuídos ao uso de fármacos perto ou durante o parto e geralmente são de curta duração 21. As seqüelas comportamentais referem-se à probabilidade de anormalidades neurocomportamentais ao longo do nascimento de crianças expostas intra-útero a drogas 21. O transporte placentário se estabelece por volta da 5.a semana de gestação. A partir deste momento, qualquer substância administrada à mãe é capaz de atravessar a placenta, sofrendo as alterações características durante esta passagem 3. A maioria das drogas atravessa a placenta por difusão simples. Todavia, deve se ter em conta que uma droga que não atravessa a placenta, pode atuar de forma indireta, modificando a pressão arterial, o equilíbrio eletrolítico, a contratilidade uterina, etc. 5 Malformações físicas grosseiras são fáceis de ser detectadas e documentadas e a possibilidade de que drogas administradas durante a gravidez possam afetar o funcionamento cerebral e a conduta anos depois existe, embora não haja clara evidência de que isto possa ocorrer 15. O efeito pode passar desapercebido no momento do parto e manifestar-se até mesmo anos depois (a administração de dietiletilbestrol associa-se com o desenvolvimento de um adenocarcinoma de vagina que vai se manifestar na adolescência) 5. Está estabelecido que qualquer fármaco que aja sobre o sistema nervoso central materno age também sobre o sistema nervoso central do embrião ou feto, sendo, até hoje, considerado teratógeno neurocomportamental. Acredita-se que o período de organogênese (o qual vai até o final da sétima semana de idade gestacional) seja o de maior sensibilidade para a maior parte dos insultos com conseqüência no desenvolvimento neurológico e neurocomportamental. Contudo, certas estruturas continuam o seu processo de desenvolvimento e maturação durante toda a gestação e até mesmo durante o período neonatal precoce ou mesmo a adolescência. É reconhecido, por exemplo, que o período de sinaptogênese em humanos ocorre durante os últimos 3 meses de gestação e que agentes agonistas dos receptores GABA e antagonistas do N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como o etanol, tranqüilizantes, anticonvulsivantes e anestésicos, possuem a capacidade de provocar morte celular por apoptose em diferentes populações de neurônios 23. Exceto em casos muito concretos, existe pouca informação sobre es efeitos embriopáticos de muitas drogas, com a identificação de um número muito pequeno delas, com capacidade de alterar a organogênese quando administradas nos primeiros meses de gestação (ácido fólico, aminopterona, metotrexate) 3. Estudos em animais sobre a teratogenicidade não permitem uma extrapolação para o ser humano. Está estabelecido que este tipo de estudo pode apenas sugerir um potencial perigo para o feto, já que as propriedades teratogênicas das drogas variam de animal para animal na forma, no grau e em termos do limiar da dose necessária para afetar a organogênese 22.23. Drogas afetam a indução e o trabalho de parto, com efeitos residuais sobre a conduta da criança depois do nascimento 15. A conduta médica padrão tradicionalmente incluía até ha pouco tempo a suspensão da medicação. Entretanto, é sabido que pacientes psiquiátricos constituem população com alta prevalência de gravidez indesejada, devido à freqüente falta de insight da doença, menor planejamento e controle comportamental, além da possível interação medicamentosa entre anticoncepcionais e psicotrópicos, reduzindo a efetividade daqueles. 25 Portanto, a regra básica é evitar administrar qualquer droga para mulheres grávidas (principalmente no primeiro trimestre) ou que estejam amamentando 4,12. Esta regra, contudo, é quebrada ocasionalmente quando a doença mental da paciente é severa. Se for necessário usar medicação psicotrópica durante a gravidez, o aborto terapêutico deverá ser discutido. As duas drogas mais teratogênicas na psicofarmacologia são o lítio e os anticonvulsivantes 4,12.17. Desta forma, ao escolher alguma droga para o uso de uma paciente gestante ou que esteja amamentando, a indicação clínica deve ser bem pensada e a droga de escolha deve ser sempre a do grupo mais antigo e mais conhecido. A monoterapia costuma ser preferível à associação de fármacos. A amamentação, se possível, deverá ser interrompida. A prescrição de drogas psicotrópicas na gravidez, principalmente no primeiro trimestre, só devera ser feita se houver uma urgência real. Deve ser dada preferência à psicoterapia de base psicanalítica ou terapia comportamental, ao uso descontínuo das drogas ou mesmo à eletroconvulsoterapia 12.17,21. Em estudos realizados com pacientes bipolares, a retirada abrupta da medicação pode contribuir para um alto risco de recorrência. Considera-se que, em media, com a retirada lenta da medicação, o risco de recaída é igual entre gestantes e controles bipolares nos primeiros seis meses, sendo de cerca de 50%. 25 Administração de drogas psicotrópicas durante ou próximas ao parto pode causar uma sedação excessiva da criança no momento do nascimento, fazê-la necessitar de um respirador ou torná-la fisicamente dependente da droga, com necessidade de desintoxicação ou de tratamento de síndrome de abstinência 12. A Academia Americana de Pediatria recomenda o uso de 400 µg de ácido fólico quando se estiver pretendendo engravidar, com o objetivo de minimizar certos riscos de defeitos congênitos 20. Outros autores recomendam o uso de 0,8 mg/dia desde antes da concepção até, pelo menos, o final do 1.º trimestre 21. Pacientes em uso de carbamazepina ou valproato devem usar doses maiores, de 4,0 mg/dia 21. As variações de padrão sazonal devem ser pesquisadas para o planejamento da época da concepção 20. Certa de 50% do total de casos de gravidez não são planejadas 20, 23. Assim, a gravidez freqüentemente não é diagnosticada na etapa de maior vulnerabilidade fetal (8 a 9 semanas) 17,20. Portanto, uma interrupção abrupta da medicação não reverte esta exposição precoce e pode acarretar um risco maior de recaída ou sintomas de abstinência 20. Os psiquiatras devem sempre discutir os riscos e benefícios de interromper a medicação. Mulheres com história de depressão e longos períodos de remissão podem optar por interromper a medicação, embora a recorrência dos sintomas durante a gravidez possa ocorrer em mais de 50% dos casos. O risco de transtornos depressivos pós-parto também aumenta 20. Toda a droga cuja segurança não esteja ao menos parcialmente garantida pelo seu longo uso não deve ser prescrita para mulheres potencialmente grávidas 17. Quando isto não for possível, as mulheres em idade fértil com indicação de uso de psicotrópicos deverão ser orientadas a usar um método contraceptivo eficaz até a droga não ser mais necessária 8.
DROGAS ANTIPSICÓTICAS As drogas antipsicóticas atravessam facilmente a barreira placentária, alcançando níveis significativos no feto e no líquido amniótico. Os recém-nascidos expostos intra-útero às drogas antipsicóticas podem desenvolver sinais de disfunção extrapiramidal, como tremores, reflexos tendinosos profundos hiperativos e irritabilidade 21. Os efeitos da clorpromazina na gravidez foram os mais estudados quanto a teratogenicidade. Não foram evidenciados padrões claros de teratogenicidade, embora um estudo sugira que a incidência quanto à malformações não cromossômicas seja maior no grupo tratado com clorpromazina 11,17. Haveria um risco maior com as drogas antipsicóticas de baixa potência 20. Outros autores consideram as fenotiazinas seguras para o feto e para a gestante, se usadas em doses baixas 21. O uso prolongado e em altas doses tem sido associado a um quadro neonatal prolongado, mas reversível, de sinais extrapiramidais, caracterizado mais especificamente por acatisia 21. Enquanto existem estudos extensos que comprovam a segurança da clorpromazina, flufenazina, perfenazina, promazina e trifluoperazina em termos de não acarretarem malformações, natimortalidade ou abortamentos, não existem estudos sobre a tioridazina e a mesoridazina 21. Não foram estabelecidos efeitos deletérios a longo prazo em crianças expostas intra-útero às fenotiazinas 21. Não há estudos epidemiológicos nem relatos de caso na literatura em relação ao uso de tiotixeno durante a gestação 21. A butirofenona mais bem estudada é o haloperidol não sendo observado aumento da taxa de malformações congênitas nem outro tipo de desfecho desfavorável na gestação nem no tratamento da hiperemese gravídica nem no tratamento de quadros psicóticos 21,25. Há um relato de caso associando o seu uso por um período prolongado na gravidez e um quadro neonatal reversível de acatisia 21. Não há estudos epidemiológicos nem relatos de caso na literatura em relação ao uso de pimozida e molindona em seres humanos durante a gestação 21. Relata-se que o uso da sulpirida na gestação humana acarreta um aumento na concentração plasmática de ß-endorfina sem conseqüências clínicas conhecidas para o embrião ou o feto em desenvolvimento. Sua segurança durante a gestação não está inferida 21. Poucos estudos foram realizados com a risperidona, olanzapina, loxapina e clozapina 20,21. Existem dois relatos, com avaliação de alguns Iactentes expostos, que não mostraram evidência de malformações com risperidona e clozapina. 25 Dada à relativa escassez de dados confiáveis, é melhor evitar o uso de neurolépticos na gravidez, principalmente no primeiro trimestre 9,13.16,17. Haveria um possível aumento de defeitos congênitos em crianças de mães que usaram neurolépticos pela primeira vez entre a 6.ª e a 10.ª semanas de gestação 9,25. Deve se ressaltar que, como há um risco maior de morte fetal em mães psicóticas, o pequeno risco de teratogênese induzida por neurolépticos deve ser avaliado cuidadosamente e pesado contra os riscos que envolvem a suspensão do tratamento 8,9. Há situações onde não tratar a mãe ou suspender o tratamento pode acarretar um risco maior para o feto do que o uso de drogas antipsicóticas, devendo haver uma avaliação clínica cuidadosa quanto à necessidade do tratamento 17. As drogas devem ser usadas na menor dose necessária e pelo menor tempo possível 9. A manutenção do tratamento com droga antipsicótica clássica, principalmente o haloperidol, é aceitável durante a gravidez. Está recomendado a suspensão ou a diminuição do tratamento 1 semana antes do parto 11. As drogas antipsicóticas prescritas antes do parto e em doses elevadas estão associadas a um aumento de risco de icterícia neonatal, hiperbilirrubinemia, depósito de melanina nos olhos, transtornos respiratórios, estados apáticos, letargia com ou sem alterações do tônus e da excitação neuromuscular que costumam regredir rapidamente na maior parte das vezes 11,16,17. Recém-natos de mães que usaram fenotiazinas podem apresentar síndrome de abstinência com tremores e vômitos, geralmente também de curta duração 8. Também há relatos de que mães tratadas com neurolépticos podem dar à luz filhos com sintomas extrapiramidais que podem persistir por meses depois do nascimento, incluindo opistótono, hipertonia muscular, tremores e movimentos anormais nas mãos. Pode ocorrer uma síndrome atropínica 11. O tempo de wash out para estas drogas no feto é de 7 a 10 dias. Para que isto seja evitado, a droga antipsicótica deve ser interrompida 2 semanas antes da data do parto, sempre que isto for possível. Foram relatadas depressão imunológica e riscos de complicações retinianas em recém-natos, cujas mães fizeram uso de drogas antipsicóticas 17. Quando os neurolépticos são utilizados como potencializadores da anestesia, foram descritos casos de hipotermia e hipotensão nos recém-natos, assim como disfunções extrapiramidais 3. O uso de antipsicóticos pode ser considerado em pacientes bipolares que apresentam piora clínica na gravidez, não estando em uso de estabilizador do humor, principalmente para episódios maníacos e para pacientes com história de transtorno bipolar e predomínio de episódios maníacos. Além disso, os antipsicóticos podem ser considerados substitutos do lítio no tratamento de episódios maníacos na gestação. No entanto, estas drogas não têm eficácia na prevenção de episódios depressivos. Os antipsicóticos são considerados classe C na escala da FDA, ao contrário dos estabilizadores de humor, que são, com exceção da carbamazepina, classe D. Não há consenso sobre a ocorrência de alterações na avaliação neurocomportamental a longo prazo. Desta forma, considera-se que os antipsicóticos sejam efetivos como substitutos do lítio no tratamento de episódios maníacos durante a gestação, com eficácia discutível na profilaxia. Entre eles, são preferidos os antipsicóticos de alta potência, pois, além de terem menores efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos e hipotensores, não ha evidência de malformações com uso de haloperidol, tiotixeno, trifluoperazina e flufenazina. O uso de preparações de ação prolongada (depôt) deve ser evitado pelo risco de efeitos tóxicos no neonato. Da mesma forma, o uso de antipsicóticos deve ser evitado no terceiro trimestre, pelo risco de efeitos extrapiramidais no neonato. 25
ANSIOLÍTICOS As drogas ansiolíticas são prescritas com maior freqüência do que qualquer outro grupo de agentes terapêuticos e, dentre eles, os benzodiazepínicos são os fármacos mais utilizados dentro deste grupo, inclusive para as gestantes 21,22. Cerca de 2% das mulheres grávidas norte-americanas receberam uma ou mais prescrições de benzodiazepínicos durante a gestação 23. A ansiedade rebote pode surgir com 4 semanas de tratamento e, com 3 a 4 meses de tratamento com benzodiazepínicos, a dependência física está bem estabelecida, com o surgimento de uma síndrome de abstinência em um número significativo de pacientes, independente da dose diária administrada 23. Benzodiazepínicos como o diazepam (também seu metabólito, o desmetildiazepam) e o clordiazepóxido atravessam rapidamente a placenta, principalmente no final da gravidez, e a sua concentração no cordão umbilical ou no sangue de recém-nato pode ser maior que a encontrada no mesmo momento no sangue materno 2,17. Para o diazepam, os níveis séricos do recém-nascido são cerca de 3 vezes maiores do que na circulação materna 22,23. A capacidade de ligação do diazepam à proteínas séricas parece estar diminuída, tanto na mãe quanto no feto, e a meia-vida plasmática nos recém-nascidos é significativamente aumentada devido à diminuição de seu clearence 22,23. Os efeitos teratogênicos do diazepam e seu metabólito mais importante, o desmetildiazepam, têm sido estudados extensamente durante a gravidez. Poucos benzodiazepínicos, como o alprazolam, não são metabolizados em desmetildiazepam 14. A multiplicidade de moléculas e de seus metabólitos dificultam a comprovação de sua inocuidade ou responsabilidade em malformações 11. As primeiras análises retrospectivas utilizando registros de neonatos portadores de malformações congênitas sugeriram que as crianças expostas ao diazepam teriam maior probabilidade de apresentar fenda palatina e lábio leporino associados, embora com risco absoluto pequeno. 11,22,23,25 Foram associados ao uso de diazepam no 1.º trimestre hérnia inguinal, estenose pilórica e defeitos cardíacos congênitos e, no 2.º trimestre, hemangiomas e defeitos vasculares 14. Outros autores associaram o uso de benzodiazepínicos a embriopatia, aumento de índice de perdas fetais, retardo no crescimento intra-uterino e alterações neurocomportamentais 22,23. Foram descritas dismorfias, aberrações no crescimento e anormalidades no sistema nervoso central de crianças expostas aos benzodiazepínicos durante o período intra-uterino, em um quadro distinto da síndrome alcoólica fetal. Foram descritas anormalidades do nervo facial e falta de expressão facial. As nascer, as crianças apresentavam-se hipotônicas e com APGAR menor. No período pós-parto havia uma maior probabilidade de surgimento de atraso no desenvolvimento psicomotor e crises de apnéia no período neonatal 14. Há cerca de 4 vezes mais risco de ocorrência de malformação fetal em mães que fumam e usam benzodiazepínicos comparado com mães que fumam mas não usam benzodiazepínicos 14. Outras anormalidades relacionadas ao uso de benzodiazepínicos na gravidez foram: defeitos ósseos, spina bifida, ausência de antebraço esquerdo, sindactilia e ausência de ambos os polegares 14. Contudo, tais estudos apresentavam falhas metodológicas, as quais incluíam a falha em obter-se uma informação precisa sobre a dosagem, período de uso e indicação do uso de benzodiazepínicos 23. Estudos posteriores realizados com controle dos potenciais fatores de confusão e utilizando análise retrospectiva de casos controles não evidenciou teratogenicidade 21,22. Alguns autores não consideram os benzodiazepínicos como teratogênicos 8,11,23. No que concerne à análise de gestantes não-portadoras de epilepsia, dos 10 estudos da coorte, não foi encontrada associação do uso de benzodiazepínicos com um aumento da incidência de fendas orais em 3 estudos que analisavam especificamente este efeito adverso. Contudo, quando foi feita a análise de 10 estudos de caso-controle em gestantes não-epilépticas, houve um aumento significativo, embora pequeno, no risco de fendas orais 23. Estudo realizado em 550 crianças avaliadas várias vezes até os 4 anos de idade no que se refere à medida do coeficiente de inteligência não evidenciou um aumento do índice de malformações ou distúrbios neurocomportamentais e cognitivos. Cabe a ressalva que os instrumentos de mensuração de aspectos neurocomportamentais ainda são limitados para a detecção de alterações tênues do desenvolvimento neuropsicomotor. 23,25 O aconselhamento para as mulheres em idade reprodutiva sobre a segurança destes agentes é importante do ponto de vista clínico 23. A conduta deverá ser a suspensão do benzodiazepínico antes da paciente ficar grávida ou pelo menos no último trimestre 17,22,23. Se a paciente estiver em uso de benzodiazepínico e souber que está grávida, a droga não deverá ser interrompida abruptamente pelo risco de crise convulsiva e de abortamento 14. A conduta recomendada é realizar uma ultra-sonografia fetal nível 2 entre 18 e 20 semanas para gestantes que fazem uso de benzodiazepínicos no primeiro trimestre devido ao risco pequeno, porém significativo, da ocorrência de fendas orais. 22,23,25 Quadros de abstinência ou sedação no neonato, de gravidade e duração variáveis, estão relacionados com o uso prolongado e em altas doses do uso de benzodiazepínicos pela gestante. Contudo, não é possível estimar, com base nos dados da literatura, a dose considerada segura para que estes eventos não ocorram, assim como o real risco destes quadros na população de neonatos expostos intra-útero a tais fármacos 22,23. O uso prolongado de diazepam em altas doses (30-40 mg/dia) acarreta o seu acúmulo, ocasionando duas síndromes neonatais caracteristicamente transitórias e de fácil manejo clínico:
A fim de diminuir a prevalência dos efeitos neonatais, sugere-se retirada lenta da medicação nas duas semanas anteriores ao parto, sendo esta retirada mais lenta quanto mais grave for o transtorno de ansiedade da paciente, de tal forma que, a pacientes graves ou com dependência importante da medicação, é recomendada a manutenção da medicação, pelo alto risco de síndrome de abstinência ou retorno dos sintomas na gestante. 25 Análise do uso de benzodiazepínicos utilizados em gestantes:
Portanto, os benzodiazepínicos mais indicados na gestação são os de meia-vida curta e com ausência de metabólitos ativos. Preenchem estes critérios o alprazolam e o lorazepam. Como o primeiro tem maior associação com fenda palatina, além de, pela maior potência, estar associado a síndrome de abstinência mais intensa, o lorazepam é o preferido. Em pacientes portadores de transtornos de ansiedade, tem se dado preferência ao uso de antidepressivos tricíclicos ou inibidores de recaptação de serotonina, os quais não têm demonstrado relação com a ocorrência de malformações. 25 Na literatura existente, não há estudos disponíveis em humanos com a buspirona, não sendo possível inferir sobre a segurança de seu uso na gestação 21.
ANTIDEPRESSIVOS Não são convincentes as evidências quanto às suas ações teratogênicas 8,11,17,21, todavia permanece a possibilidade de efeitos tóxicos sobre o feto, devendo seu uso ser evitado sempre que possível 12. Nos trabalhos sobre o uso em pacientes grávidas, imipramina, amitriptilina, nortriptilina e desipramina não se associaram a malformações ou abortamentos 19,21. Clomipramina não tem ação teratogênica comprovada, mas há um pequeno número de casos com relato de morbidade tóxica (letargia, hipotonia, cianose, tremores, respiração irregular com acidose respiratória e hipotermia) com remissão em poucos dias de pós-natal 21, bem como de convulsões neonatais sem conseqüências deletérias posteriores 19,21. A clomipramina pode ser mantida nos casos em que realmente beneficiar a paciente 21. Dar preferências aos antidepressivos tricíclicos com menor poder hipotensor 21. O uso de antidepressivo tricíclico antes do parto pode acompanhar-se de manifestações adrenérgicas e anticolinérgicas no recém-nato com irritabilidade, retenção urinária e oclusões intestinais funcionais transitórias 11,15,17,19,20. Recém-natos de mães que usaram antidepressivos tricíclicos podem apresentar síndrome de abstinência com tremores e vômitos, geralmente de curta duração 8. Os casos de depressão grave durante a gravidez e a lactação, deverão ser tratados com a eletroconvulsoterapia, uma alternativa relativamente segura e eficaz 17. Apesar da pouca experiência com inibidores da MAO na gravidez pois seus efeitos sobre a pressão arterial os contra-indicam na gravidez 11,21, estes medicamentos têm sido associados com retardo no crescimento fetal em animais e malformações congênitas em seres humanos 19. A preferência deve ser dada para a eletroconvulsoterapia ou os antidepressivos tricíclicos. 17. Os antidepressivos novos, mesmo aqueles que se mostraram seguros, devem ser evitados pois houve pouco tempo de uso para que sejam acumuladas evidências substancias deste fato 8. O uso de fluoxetina nos últimos meses da gravidez não está associado com uma taxa maior de anomalias congênitas ou de perda de peso durante a gravidez 19,20. Entretanto, mulheres expostas à fluoxetina no terceiro trimestres de gravidez apresentam uma incidência maior de complicações perinatais, incluindo cianose durante a amamentação, parto prematuro e dificuldades respiratórias 15,20,21. O risco pode ser pequeno o suficiente para justificar o uso da fluoxetina neste período da gravidez 15,21. Existem poucos dados sobre o uso de outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina, como paroxetina, fluvoxamina, sertralina ou citalopram, na gravidez. Nenhum deles apresentou um maior risco de ocorrência de anomalias congênitas 20. A sertralina e a paroxetina são consideradas seguras para serem usadas durante a gravidez, se houver benefício para a paciente 21. Pelo reduzido número de exposições gestacionais à venlafaxina e ao citalopram, recomenda-se usar um inibidor seletivos da recaptação da serotonina mais estudado na gestante 21. Não há estudos epidemiológicos nem relato de caso sobre o uso da bupropiona e da nefazodona na gravidez 21. Em resumo, não há evidência de que a exposição à antidepressivos tricíclicos ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina (como uma classe) possa aumentar o risco de malformações físicas maiores, complicações neonatais significativas ou comprometimento do desenvolvimento psicomotor a longo prazo 20. ESTABILIZADORES DO HUMOR No ser humano, o lítio, administrado durante a gravidez, provoca uma taxa elevada de anormalidades congênitas, incluindo a doença de Epstein (grave anomalia na inserção da válvula tricúspide, dilatação atrial direita, disfunção do ventrículo direito e comunicação interventricular, com duração média de vida de 30 anos e 1/4 dos pacientes falecendo antes dos 10 anos de idade) 8,10,11,12,15,17,20,21. O diagnóstico pode ser feito durante a gravidez com a ecocardiografia fetal a partir da 23.ª semana de amenorréia e esta anomalia geralmente pode ser corrigida cirurgicamente 10,17. Estudos prospectivos recentes indicaram que o risco de teratogênese com o lítio pode ser menor do que se pensava anteriormente. 8,10,25 A freqüência passa de 1/20.000 na população geral para 1/2.000 a 1/1.000 ou 0,05 a 0,1%, representando um risco absoluto relativamente pequeno de 10 a 20 vezes maior 10,20,21,25. O uso tardio de lítio durante a gravidez tem sido associado também a bócio reversível, diabetes insipidus nefrogênico, depressão do sistema nervoso central, cianose, letargia, hipotonia, diminuição do reflexo de sucção, do reflexo de Moro, do reflexo do grasping, bradicardia, flutter atrial, inversão da onda T, sopro cardíaco, cardiomegalia, sangramento gastrintestinal, hepatomegalia, convulsões e hipotermia neonatais 5,10,11,14,21. A maioria destes efeitos tóxicos é autolimitada, desaparecendo até a completa excreção renal da droga, em 1 a 2 semanas 21,25. Somente um estudo foi realizado sobre o impacto da exposição ao lítio no desenvolvimento neurocomportamental e os achados não evidenciaram problemas significativos 20,21,25. Existem dois relatos de associação de poliidrâmnio com uso de lítio no segundo trimestre, possivelmente relacionados com a ocorrência de diabetes insípido nefrogênico. Em um deles, o neonato apresentou sinais de intoxicação ao nascimento. 25 O uso de lítio deve ser interrompido antes da concepção 8. Do mesmo modo, as pacientes que engravidarem durante o uso de lítio devem interromper o tratamento 7,8. Se houver necessidade de manter ou reintroduzir o lítio durante a gravidez, deve se tomar cuidado em controlar e adaptar as litemias. A regulação do lítio na gravidez pode ser afetada pelas alterações no volume sangüíneo materno, que aumenta em cerca de 50%, e na taxa de filtração glomerular, que aumenta de 30 a 50%. No parto há uma diurese maciça, que pode provocar intoxicação pelo lítio. Portanto, o lítio deve ser reduzido cerca de uma semana antes do parto e interrompido durante o mesmo, para retomá-lo depois na posologia anterior à gravidez. Isto permite evitar os efeitos indesejáveis do lítio para mãe e filho (toxicidade cardíaca e tireoidiana) 11,17. O uso profilático de lítio no final da gravidez ou imediatamente após o parto tem sido estimulado e necessita de investigações posteriores 20. Foi sugerido que o risco de recorrência doença bipolar seja maior depois de uma interrupção rápida (menos de 2 semanas) do tratamento com lítio durante a gravidez 20. É recomendada a realização de ultra-sonografias fetais a cada 18-20 semanas durante uma gravidez não planejada. A manutenção da litioterapia durante a gravidez e o parto deve ser considerada em mulheres portadoras de transtorno bipolar severo 20. É digno de nota que a reintrodução do lítio depois de sua interrupção durante o primeiro trimestre não parece ser tão preventiva de recaídas como a manutenção durante toda a gravidez 20. Caso o lítio tenha de ser suspenso, o uso de drogas antipsicóticas ou benzodiazepínicos pode ser tentado no caso de agravamento do quadro clínico 20.
ANTICONVULSIVANTES No final dos anos 60, foi relatado que as mulheres epilépticas em tratamento tinham 2 a 3 vezes mais filhos malformados (6-9%) quando comparadas com a população geral e com as mães epilépticas não tratadas durante a gravidez 12,17. As malformações mais freqüentemente constatadas são anormalidades do tubo neural (spina bifida 5), anormalidades craniofaciais no feto (orelhas rotadas, ponte nasal baixa, nariz pequeno, que tendem a desaparecer com a idade) e anomalias menores (hipoplasia das falanges distais, hipospadia) 12,17. O risco de teratogenicidade é reduzido com o uso de ácido fólico 12. Como o risco de ocorrer spina bifida na população geral é de 3/10.000 ou 0,03%, os anticonvulsivantes podem aumentá-lo em mais de 15 vezes 21. Este risco pode aumentar ainda mais com o uso concomitante de múltiplos anticonvulsivantes 21. Atualmente não se pode descriminar o tratamento anticonvulsivante antes da patologia dela mesma. Alguns autores encontraram na verdade uma freqüência de malformações equivalentes entre descendentes pacientes epilépticos masculinos e femininos tratados, assim como um ligeiro aumento das malformações entre os próprios epilépticos e nos seus familiares, assinalando o papel de um fator genético extramedicamentoso 17. O uso de fenobarbital na gestação humana foi relacionado ao aumento na incidência de malformações congênitas maiores, particularmente cardiopatias, mas, como acabamos de assinalar, parece haver um efeito maior da epilepsia que do fenobarbital na gênese dessas malformações 21. Existem estudos comprovando que o uso de valproato durante o primeiro trimestre da gravidez está associado a uma variedade de defeitos no tubo neural, inclusive spina bifida e anencefalia. A fenitoína e, possivelmente, a carbamazepina estão associadas com efeitos similares, podendo exceder a taxa de 1/100 10,15. Todos os anticonvulsivantes, inclusive a carbamazepina, são eliminados mais rapidamente durante a gravidez 17. A interrupção abrupta da medicação anticonvulsivante acarreta um risco definido de estado epiléptico, o qual é perigoso para o feto e para a mãe. Por essas razões, não se deve interromper a medicação anticonvulsivante em gestantes epilépticas nas quais a medicação é necessária para a prevenção de crises tipo grande mal. Entretanto, dependendo da freqüência e da gravidade das convulsões em cada paciente, a redução cuidadosa da dose até um mínimo pode ser exeqüível e aconselhável, principalmente durante o primeiro trimestre da gravidez. O aborto terapêutico deve ser indica do quando tiver sido utilizada a trimetadiona durante a gravidez 17. A trimetadiona não deve ser utilizada em mulheres a idade de procriar. Seu efeito teratogênico no ser humano é claro e fulminante em altas proporções, com anomalias na face e no aparelho cardiovascular 17. A administração crônica de fenitoína determina uma concentração sérica, materna e fetal, semelhante. Após o nascimento, a meia vida da fenitoína é significativamente alta, se comparada ao adulto. A fenitoína foi relacionada a tal ponto com malformações que foi descrita uma síndrome da hidantoína fetal, caracterizada por:
Parece que uma predisposição genética favoreceria o aparecimento dessas malformações. Deve ser ressaltado que, dentre quase todas as observações relatadas, o fenobarbital estava associado à fenitoína e que, casos de síndrome da hidantoína fetal foram descritos com o uso de outros anticonvulsivantes, como o fenobarbital e o ácido valpróico, em monoterapia. Em recém-natos de mães que fizeram uso de fenitoína durante a gravidez, tem ocorrido hipoprotrombinemia e hemorragia. A vitamina K é eficaz tanto no tratamento quanto na profilaxia 5,17. A concentração dos barbitúricos no sangue fetal é semelhante à do sangue materno, com um potencial real para depressão respiratória do feto 17. O fenobarbital está no nível equivalente a fenitoína quanto às anomalias observadas e à sua freqüência. Foram relatados transtornos da coagulação nas primeiras 24 horas depois do nascimento (hemorragia neonatal precoce) em recém-natos de mães tratadas com fenobarbital 21, fenitoína e primidona. A profilaxia com administração de vitamina K1 à mãe (20 mg ao dia por via oral), bem como ao recém-nato na sala de parto, parece ser eficaz. Também foram relatados transtornos no metabolismo do cálcio e do fósforo em mães tratadas por muito tempo com fenobarbital e fenitoína, bem como em seus filhos recém-nascidos, justificando a profilaxia materna com vitamina D no final da gravidez e acompanhamento neonatal adequado. A síndrome de abstinência fetal ocorre em recém-natos cujas mães faziam uso de barbitúricos. É caracterizada por hiperatividade, irritabilidade, instabilidade vasomotora e tremores, semelhante à observada em recém-natos de mães dependentes de opiáceos, mas o início dos sintomas é mais tardio, no sétimo dia de vida, podendo estender-se por 2 a 6 semanas 17,21. No uso do ácido valpróico, foi descrita uma malformação específica na formação do tubo neural, levando à spina bifida e à mielomeningocele numa porcentagem calculada de 1% 17, 3 a 6% 20,25 ou 1 a 5% 21 dos recém-natos, podendo ser dose dependente 21. Um diagnostico pré-natal pode ser feito com ecografias fetais orientadas para o tubo neural e dosagem de a-fetoproteínas séricas maternas, a-fetoproteínas e acetilcolinesterase amnióticas. Por outro lado, um quadro dismórfico com anormalidades craniofaciais, que também é encontrado no uso de outros anticonvulsivantes, foi relatado em crianças expostas intra-útero ao ácido valpróico (nariz curto, alargamento e afundamento da raiz nasal, epicanto, alongamento do filtro nasal) 17. Associados à exposição ao ácido valpróico no primeiro trimestre também foram relatados defeitos cardíacos 20, autismo 25, deficiências nos ossos longos 20,25 e sindactilia 20. Pode estar presente um retardo psicomotor, Principalmente quando há associação com outros anticonvulsivantes 17. Há relatos de aumento na freqüência de autismo depois da exposição ao valproato durante o primeiro trimestre da gravidez 20. A conduta a ser seguida deverá ter em conta certo número de parâmetros: tipo de epilepsia, eficácia do tratamento, possibilidade de controle com monoterapia melhor que com a politerapia e possibilidade de diagnóstico pré-natal 17. A exposição à carbamazepina durante o primeiro trimestre da gravidez está associada a um risco 2 vezes maior para malformações, principalmente spina bifida, com risco estimado de 0,5 a 1,0%, sendo que, na população geral, a incidência é de 0,3%. 20,21,25 A combinação de 2 ou mais anticonvulsivantes parece aumentar o risco de malformações congênitas, talvez devido aos níveis plasmáticos maternos das drogas elevados. 20 A carbamazepina e o ácido valpróico podem acusar a chamada fácies anticonvulsivante, antigamente relacionada apenas com a fenitoína. Caracteriza-se por hipoplasia de região média da face com nariz curto, narinas evertidas e lábio superior longo. 20,25 Não há evidências de alterações neurocomportamentais relacionadas a relacionadas ao uso de anticonvulsivantes no tratamento da doença bipolar, ao contrário da fenitoína, cujo uso na gestação está associado a retardo de desenvolvimento neuropsicomotor no lactente. 25 A carbamazepina, usada no terceiro trimestre, também pode causar uma deficiência reversível e transitória de fatores de coagulação dependentes de vitamina K, com risco de hemorragia cerebral no neonato. Além disso, uma paciente que usou, para profilaxia de doença bipolar na gravidez, 400 mg/dia de carbamazepina na gestação, deu a luz um neonato apresentando neuroblastoma de supra-renal com metástases cutâneas, não sendo, entretanto, encontrada possível relação causal entre as duas condições clínicas. 25 Em uma recomendação publicada em 2002, a Academia Americana de Psiquiatria preconiza que mulheres que mantiverem o uso de estabilizadores de humor na gestação devem realizar dosagem de a-fetoproteína para triagem de defeitos do tubo neural antes da 20ª semana de gestação, com realização de amniocentese em caso de valores alterados. Também indica a realização de ecocardiografia fetal de alta resolução entre 16 e 18 semanas para detecção de anomalias cardíacas. Deve ser feita dosagem sérica freqüente da medicação, pois as alterações hemodinâmicas da gravidez predispõem a intoxicação. A Academia Americana de Pediatria orienta o consumo diário de 0,4 mg de acido fólico em mulheres em idade fértil, para prevenção de defeitos de tubo neural. Se houver história de feto anterior portador destes defeitos ou uso de medicação que os predisponha, aumentar a dosagem para 4 mg/dia. 25 Como as drogas anticonvulsivantes estão associadas a maior incidência de malformações do que o lítio, elas não são, em princípio, recomendadas na gravidez. Além disso, em casos de retirada do lítio, não é recomendada a troca de estabilizador do humor em pacientes sem resposta a outras medicações, pois a gravidez não é, conhecidamente, um momento para experimentar novos fármacos. Não existem dados definitivos a respeito dos riscos teratogênicos associados com os novos anticonvulsivantes também usados corno estabilizadores do humor, como lamotrigina, gabapentina e topiramato. 17,20,25
OUTRAS DROGAS psicotrópicas A segurança do uso de ß-bloqueadores durante a gravidez permanece controversa. Demonstrou-se que o atenolol é seguro e eficaz no tratamento da hipertensão associada à gestação. Como complicação rara, foi observada bradicardia neonatal 17. As drogas estimulantes do sistema nervoso central são lipofílicas e atravessam a barreira placentária, devendo ser evitado seu uso 17. Os filhos de mãe dependentes de opiáceos têm maior probabilidade de serem prematuros e apresentar baixo peso, mas isto pode estar relacionado à má alimentação ou ao uso excessivo de tabaco, comum nestas pacientes 10. A heroína atravessa a barreira placentária e a síndrome de abstinência ligada ao aporte irregular da droga excita as contrações uterinas e favorecem ao parto prematuro e por vezes à morte intra-uterina 6. Em mulheres dependentes de heroína, a substituição por metadona oral diminui o risco para o feto de sofrimento fetal e de morte intra-uterina pela retirada súbita da droga durante a gravidez. Usam-se doses de manutenção baixas, 10 a 40 mg ao dia, de metadona e a síndrome de abstinência pode ser leve e controlável com elixir paregórico. A síndrome de abstinência à metadona não aparece no recém-nato se a droga for interrompida antes das 4 semanas que antecedem ao parto 17. A síndrome de abstinência à heroína surge poucos dias depois do parto se a mãe estava usando a droga e inclui:
O parto deverá ser realizado em maternidade que disponha de unidade de cuidado intensivo neonatal 6. O peso ponderal dos recém-natos cujas mães fizeram uso de heroína até os últimos dias da gravidez é menor que nos filhos de gestantes tratadas com metadona 3. Eletroconvulsoterapia O primeiro caso de eletroconvulsoterapia durante a gravidez foi relatado em 1941, com as aplicações em uma paciente psicótica portadora de massa abdominal, que posteriormente foi esclarecida como sendo gravidez. Nos anos 60, foram feitos muitos relatos de eletroconvulsoterapia e coma insulínico. A eletroconvulsoterapia foi considerada um procedimento médico seguro, tanto para a mãe como para o feto em quadros agudos 9,17,24. Utilizada sob curarização para transtornos graves do humor e estados psicóticos agudos durante os 3 trimestres da gravidez, não havendo efeito teratogênico nem fetotóxico 11. Foi proposto que somente a gravidez de alto-risco fosse considerada uma contra-indicação relativa para a eletroconvulsoterapia. Considerando-se a teratogênese, o uso de anestésicos de ação curta para a eletroconvulsoterapia pode trazer menor risco ao feto do que o uso de estabilizadores do humor, podendo ser considerada uma alternativa para o caso de episódios graves de transtorno do humor na gravidez. 25 Com relação às respostas hormonais na gravidez, um relato revelou aumento do nível sérico de vários hormônios durante a eletroconvulsoterapia, incluindo a ocitocina. Teoricamente, então, poderia haver indução de contrações miometriais durante a crise convulsiva. No entanto, em uma revisão de 300 casos de eletroconvulsoterapia na gestação, houve dois casos de contrações uterinas iniciadas logo após a eletroconvulsoterapia, sem o desencadeamento de parto prematuro, além de cinco casos de arritmias fetais transitórias. Os casos com precipitação de parto ocorreram no terceiro trimestre: em um deles, houve hipertensão transitória após a eletroconvulsoterapia (180 x 90 mm Hg), com descolamento prematuro de placenta em uma mãe de 35 anos; no outro, houve contrações uterinas e sangramento vaginal após a eletroconvulsoterapia, com o parto sendo desencadeado após realização de um enema. Este último relato data de 1948, quando as técnicas de realização eram diferentes. 25 Não existem estudos controlados realizados sobre o assunto, sendo todos relatos de caso, os quais também não encontraram malformações que possam ter sido relacionadas ao procedimento, considerando a época e o tipo de anomalia. Desta forma, os relatos são favoráveis ao uso de eletroconvulsoterapia. Considerando-se os riscos do uso de psicotrópicos e a ausência de tratamentos que sejam, simultaneamente, seguros e com alta eficácia na gravidez, pode ser um tratamento factível. Assim, a gestação é um fator relevante para a indicação de uso de eletroconvulsoterapia em episódios maníacos graves. Atualmente, considera-se que, pelo fato de proporcionar uma resposta em curto prazo, a eletroconvulsoterapia deva ser considerada em casos de instabilidade importante da doença psiquiátrica, com risco fetal imediato. 25 A conduta recomendada para ser seguida é:
O consentimento informado é essencial, com participação ativa da família na decisão terapêutica. 25 Para maiores informações, acionar o Sistema Nacional de Informações Sobre Agentes Teratogênicos pelo correio eletrônico [email protected] ou no portal www.hcpa.ufrgs.br/siat/. ALEITAMENTO Os medicamentos podem interferir no processo de aleitamento de duas maneiras diferentes: interferindo na produção de leite e agindo farmacologicamente no lactente 1. Drogas com atividades simpaticomiméticas ou que produzam vasoconstricção levam à diminuição do fluxo sangüíneo à mama, como a nicotina e os estimulantes do sistema nervoso central. Outros medicamentos produzem aumento na liberação de fatores inibidores da liberação da prolactina, como a bromocriptina, piridoxina, levodopa, inibidores da monoamino-oxidase. Por outro lado, certos psicotrópicos suprimem a liberação de fatores inibidores da prolactina agindo como lactagogos: sulpirida, reserpina e clonidina 1. Virtualmente todas as drogas psicotrópicas são secretadas no leite de mulheres que amamentam 12, o que é agravado pelo fato de os mecanismos de metabolismo e de excreção dos recém-natos e prematuros geralmente não estarem funcionando adequadamente nem desenvolvidos de forma plena 1,17. As concentrações das drogas no leite materno são menores do que as séricas 15, estimando-se que, em média, a quantidade de um medicamento que é transferido para o leite não ultrapasse 2% da dose ingerida pela nutriz 1. O pico de concentração no leite ocorre quase concomitante ao pico plasmático materno 1. Mesmo quando as concentrações no leite materno de uma determinada droga são pequenas e não foram detectados efeitos clínicos sobre a criança, ainda assim é possível que possam ocorrer efeitos sutis a longo termo no desenvolvimento cerebral ou sobre o comportamento. Por esta razão, alguns autores recomendam que pacientes em uso de drogas psicotrópicas não amamentem 8. A partir da corrente sangüínea, a droga atinge o citoplasma da célula mamária, chegando ao ápice da célula. A partir daí, a droga será transportada para o leite por três mecanismos principais: a difusão, a pinocitose reversa e a secreção apócrina. A difusão passiva é o principal mecanismo de transferência das drogas para o leite. A difusão transcelular, a difusão intercelular e a ligação com proteínas carreadoras se constituem em outros mecanismos de transporte 1. As propriedades físico-químicas exercem uma influência importante na transferência das drogas do plasma para o leite. Dentre estas propriedades destacam-se a liposolubilidade, o peso molecular, o grau de ionização e a ligação com as proteínas 1. As drogas liposolúveis de baixo peso molecular que não são eletrólitos, passam para o leite por difusão. Já as drogas que se ionizam, por ser o pH do plasma maior que o do leite, a concentração das bases fracas tendo a ser maior no leite que no plasma, ocorrendo o inverso com os compostos ácidos 10. Ácidos fracos como os barbitúricos têm uma concentração igual ou menor que no plasma 1. Ainda que as concentrações da droga no leite sejam relativamente baixas, a quantidade ingerida em 24 horas pode eqüivaler a uma dose completa para uma criança de 4 quilos 9. O diazepam e o desmetildiazepam são excretados rapidamente no leite materno 8,17, mas em uma proporção reduzida 2. Como os neonatos têm pouca capacidade de metabolizar o diazepam, pode ocorrer sedação, hipotonia, depressão respiratória, dificuldades na sucção e redução de peso do bebê 2,8,17. Portanto, não amamentar estando em uso de benzodiazepínico 14.
As drogas antipsicóticas e antidepressivas também são secretadas no leite, embora mais lentamente que o diazepam 8,17. Há riscos os de efeitos colaterais extrapiramidais nas crianças com os neurolépticos 17. A sulpirida é excretada em quantidades significativas e deve ser evitada 9. O efeito das drogas antipsicóticas sobre e desenvolvimento das crianças não é conhecido, portanto, as mães devem ser desestimuladas a amamentar 8,9,16. Todos os antidepressivos são secretados no leite materno e faltam bons estudos longitudinais. As drogas de escolha para mulheres que estão amamentando são tricíclicos secundários ou a sertralina 15,19. Devido ao relato de casos de irritabilidade em lactentes cujas mães estavam em uso de fluoxetina, o fabricante não recomenda o seu uso em mães que amamentam 19. A doxepina e a dotiepina podem se acumular na criança e causar sedação 8. A fluvoxamina está presente em quantidades muito pequenas no leite materno 8. O lítio é secretado no leite materno em cerca de ½ do nível sérico da mãe. Não se conhecem os efeitos do lítio sobre o crescimento e o desenvolvimento, devendo a amamentação ser suspensa ou ser feita com grande cuidado 8,17. Podemos agrupar os fármacos psicotrópicos em três categorias, conforme a Tabela 15-10. Deve-se dar preferência pela via oral ao se administrar os medicamentos pois as vias parenterais aumentam a biodisponibilidade das drogas e elevam sua concentração no leite materno 21. Quanto maior a dose, maior tende ser a sua concentração no leite materno 21. Quanto mais espaçado e mais afastado do horário da mamada, menores as concentrações da droga no leite, portanto, tomar a medicação em seguida à última mamada e não imediatamente antes da próxima 21. Quanto mais prolongado o tratamento, maior a exposição da criança à droga 21. Quanto maior a ½ vida, maior o risco de acúmulo na mãe e na criança 21. REFERÊNCIAS DA INTERNET www.elsevier.com/inca/publications (reproductive toxicology) REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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