Julho de 2003 - Vol.8 - Nº 7

Artigo do mês

O uso da Clozapina no Transtorno Afetivo Bipolar: eficácia e efeitos colaterais

Clozapine in the Treatment of Bipolar Disorder: efficacy and side effects

Camila Teles Machado Pereira*
Adriana Dantas Pereira*
Aline Landim Mano*
Andrezza Souza Nascimento*
Adriano Mata Pires*
Alexandre Cardoso Palomino*
Milena Pereira Pondé**

*Acadêmicos da Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública (EBMSP)
**Professora Adjunta Drª de Farmacologia da EBMSP

RESUMO

O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) caracteriza-se pela alternância de episódios de mania e depressão, muito além das variações normais de humor. O lítio é o estabilizador de humor mais comumente utilizado, no entanto não é eficaz em 20 a 40% dos pacientes, o que levou ao estudo de anticonvulsivantes e novos antipsicóticos para o tratamento dos pacientes resistentes. A clozapina, droga que demonstra ser diferente dos antipsicóticos clássicos por quase não produzir efeitos extrapiramidais, emergiu como possível tratamento para o TAB de difícil controle. Desse modo, tem sido utilizada no tratamento dos quadros afetivos bipolares resistentes, quadros mistos, esquizoafetivos e em cicladores rápidos. O objetivo deste estudo é revisar criticamente a literatura quanto à eficácia da clozapina em pacientes com TAB. Os resultados apresentados foram obtidos de 15 trabalhos, sendo todos estudos abertos ou relatos de caso. Além disso, foi feita uma revisão dos efeitos colaterais que surgiram nos estudos.

Unitermos: transtorno afetivo bipolar, clozapina, tratamento, efeitos colaterais

ABSTRACT

Bipolar disorder is characterized by alternating episodes of mania and depression beyond normal mood variations. Lithium is the most common mood stabilizer. However, it is not efficient in 20 to 40% of the patients. This fact conduced to studies of antiepileptic agents and new antipsychotics for treatment of resistant patients. Clozapine, a drug that demonstrates to be different from conventional antipsychotics by almost not producing extrapiramidal effects, appeared as a possible treatment for refractory bipolar patients. This study is a critical literature review about the efficacy of clozapine in bipolar disorder. Results were obtained from 15 articles, being all of them opened trials or case reports. Side effects that appeared in the studies were also reviewed.

Keywords: bipolar disorder, refractory, clozapine, treatment, side effects

INTRODUÇÃO

O Transtorno afetivo bipolar (TAB) caracteriza-se pela alternância de episódios de mania e depressão, muito além das variações normais de humor¹. A forma clássica do TAB, que envolve episódios recorrentes de mania e depressão, é classificada como TAB I e possui prevalência durante a vida de 0,4 a 1,6%¹. Já o TAB II é diagnosticado em pacientes com episódios de hipomania intercalados com episódios de depressão, tendo prevalência durante a vida de 0,5%¹. Estabelecer um tratamento eficaz, mesmo durante o período estável dos sintomas, pode manter a doença sob controle e reduzir a chance de ocorrência dos episódios. O lítio é o estabilizador de humor mais comumente utilizado. Aprovado em 1970 pelo Food and Drug Administration (FDA), tem sido o tratamento de primeira escolha para a mania e como terapia de manutenção. No entanto, não é eficaz em 20 a 40% dos pacientes^2,3. Novos antipsicóticos e anticonvulsivantes como a olanzapina, a risperidona, a carbamazepina, o valproato de sódio, a gabapentina, a lamotrigina e o topiramato começaram, então, a ser estudados, sendo que nos últimos anos o número de fármacos utilizados para o tratamento do TAB se expandiu enormemente. Apesar disso, um número significativo de pacientes continua apresentando sintomas residuais e episódios recorrentes. É nesse contexto que a clozapina emerge como tratamento em potencial para o TAB refratário.

Derivado dibenzazepina, a clozapina é, depois da clorpromazina, o psicofármaco que mais revolucionou o tratamento das psicoses. Isso porque, além de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais apresentadas pelos neurolépticos típicos, apresenta superioridade terapêutica em relação aos sintomas negativos e aos casos clínicos não responsivos a outras drogas. Essa droga foi desenvolvida na década de 60, sendo aprovada em 1984 pelo FDA para o tratamento da esquizofrenia refratária. Possui boa absorção oral. Sua biodisponibilidade é de 50-60% devido ao efeito de primeira passagem metabólica, tendo uma meia-vida de 12 horas. Possui metabólito ativo (desmetilclozapina), sendo a sua eliminação principalmente renal. A clozapina, diferentemente dos neurolépticos típicos, possui baixa afinidade pelos receptores D₂ e alta afinidade pelos 5HT₂ e D₄⁴. A droga possui também efeito anti-α₁-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico, anti-serotoninérgico e inibidor da reação de alerta. A clozapina tem sido utilizada no tratamento dos quadros afetivos bipolares resistentes, nos subtipos de ciclagem rápida, quadros mistos e nos transtornos esquizoafetivos. As doses iniciais são de 12,5 mg/dia, aumentando gradativamente até um máximo de 900 mg/dia, tendo como média 600mg/dia. Uma reação adversa potencialmente grave produzida pelo uso da clozapina é a agranulocitose, com incidência atual de 1% a 2%⁵. Em vista do risco desse efeito, o uso da clozapina é limitado a pacientes resistentes ao tratamento convencional, nos quais se possam realizar exames hematológicos que devem ser feitos semanalmente nas primeiras 18 semanas e mensalmente no período subseqüente.

Uma crescente literatura sugere que a clozapina pode ser um agente útil e bem tolerado no tratamento do Transtorno Bipolar em pacientes que não respondem ou não toleram terapias somáticas convencionais. Nesse estudo foi feita uma revisão da literatura objetivando analisar, criticamente, a eficácia da clozapina no Transtorno afetivo bipolar resistente.

MATERIAL E MÉTODO

Foram pesquisados estudos publicados nos últimos onze anos nos sites de busca MEDLINE, MEDSCAPE e LILACS. Foram usadas como palavras de busca clozapine, mania, bipolar disorder, clozapina e transtorno afetivo bipolar. Do material encontrado, foram excluídas as revisões bibliográficas e os estudos que utilizavam a clozapina na esquizofrenia ou outros distúrbios psicóticos que não o transtorno bipolar. Foram excluídos também os estudos que não possuíam resumos disponíveis nas bases de dados pesquisadas. Após a exclusão, foram selecionados 15 estudos que continham informações necessárias para a avaliação da eficácia da clozapina no TAB refratário.

RESULTADOS

Dentre os 15 estudos encontrados, seis foram estudos abertos e nove artigos com relatos de casos clínicos, que perfaziam um total de 25 casos, os quais foram agrupados de acordo com o tipo de tratamento. Os estudos abertos e os casos clínicos foram divididos em três grupos: a clozapina como monoterapia, em associação a outras drogas e estudos que comparavam a clozapina com outras drogas. Em todos os estudos a clozapina só foi utilizada nos pacientes após a tentativa fracassada de tratamento com outros tratamentos.

Clozapina em monoterapia

Um total de cinco estudos relataram o uso da clozapina isoladamente para o tratamento do TAB^6-10. Um estudo aberto feito com 17 pacientes maníacos refratários de idades superiores a 16 anos utilizou doses de 304±163mg/dia de clozapina num período de 16±5,6 meses⁶. Os pacientes eram refratários ao tratamento com lítio, valproato, carbamazepina, neurolépticos, combinações destes, ECT, ou tinham discinesia tardia. Durante o estudo com a clozapina, apenas 35% dos pacientes foram re-hospitalizados ou apresentaram episódio maníaco, o que foi resolvido com o aumento da dose da clozapina ou a associação de outras medicações não mencionadas. Houve melhora significativa nos escores da escala CGI-I após o estudo (1,8±0,2; p=0,02), e 88% (15/17) dos pacientes foram considerados responsivos à clozapina. Efeitos colaterais considerados toleráveis surgiram em 76% (13/17) dos pacientes e incluíram sedação (30%), aumento de peso (24%), vertigem ou tontura (23%), sialorréia (18%), taquicardia (6%) e constipação (6%).

Um estudo aberto com 25 pacientes em mania resistentes ao tratamento com lítio, anticonvulsivantes ou antipsicóticos utilizou clozapina em monoterapia durante três meses⁸. Após sete dias sem medicação foi iniciado o tratamento com a clozapina. Os autores não citam as dosagens da clozapina e nem os seus efeitos colaterais. Houve uma melhora de 72% dos pacientes segundo a YRSM e de 32% segundo a BPRS.

Três pacientes cicladores rápidos do sexo feminino utilizaram a dose média de 350mg/dia de clozapina⁷. O tratamento prévio incluía lítio, valproato de sódio e carbamazepina como monoterapia, valproato de sódio em associação com lítio e com carbamazepina, além de haloperidol, tioridazina e flufenazina. Embora tenha ocorrido melhora notável das três pacientes, houve um episódio maníaco recorrente em cada uma delas. Apenas uma paciente precisou ser readmitida após treze meses do início do tratamento. Nos outros dois casos, os episódios foram bem mais leves que os anteriores, havendo remissão com o aumento da dose para 400mg/dia. Não foi citado se houve efeitos colaterais.

Dois pacientes em mania, um homem de 28 anos e uma mulher de 41, foram tratados com 425mg/dia e 350mg/dia de clozapina, respectivamente⁹. O primeiro paciente já havia sido tratado, sem sucesso, com lítio, imipramina, clorpromazina, ECT e risperidona. A segunda mostrava-se resistente ao tratamento com lítio, haloperidol, carbamazepina, flufenazina, tiotixeno e clonazepam. Em ambos os casos, após utilização da clozapina, houve remissão completa do quadro de mania. A paciente do sexo feminino abandonou o tratamento em duas ocasiões devido à salivação intensa e enurese, retornando ao mesmo após piora dos sintomas maníacos, o que proporcionou, novamente, melhora do quadro.

Um paciente de 74 anos em mania, não responsivo ao tratamento com lítio, divalproato, ECT, e à associação de lítio, divalproato e tioridazina, recebeu, sucessivamente, 50 a 125mg/dia de clozapina durante nove meses¹⁰. Houve remissão do quadro de mania, sendo melhora segundo a escala CGI da ordem de 57%. Foram observadas como efeitos colaterais leve sedação, hipotensão ortostática e trombocitopenia. Tais efeitos melhoraram após a redução da dose.

Num estudo aberto 22 pacientes maníacos refratários com faixa etária entre 31 e 50 anos foram medicados com uma média de 334mg/dia de clozapina durante três meses¹¹. Oito pacientes não completaram o tratamento devido a pneumonia, eosinofilia, febre e palpitações. Entre os que completaram (N=14), melhoras significativas foram constatadas em 72,7%, 75,3% e 55,7% nas escalas BPRS, YRSM e CGI, respectivamente. Todos apresentaram, pelo menos, 20% de melhora nos escores das três escalas e 71,4% (N=10) tiveram, pelo menos, 50% de melhora nos escores das mesmas. Os efeitos colaterais observados foram sedação (n=14), salivação (n=6), constipação (n=6), náuseas e vômitos (n=5), tontura (n=4) e febre (n=4). Não foram especificadas as drogas para as quais os pacientes se mostravam resistentes antes do estudo.

Clozapina em associação com outras drogas e/ou ECT

Dez estudos relatam a utilização da clozapina associada a uma ou mais drogas ou à eletroconvulsoterapia (ECT) para o tratamento do TAB^{7,9,10,12,13,14,15,18,17,18}. Um paciente de 40 anos com TAB, refratário a vários tratamentos incluindo lítio e ECT, utilizou lítio (800mg/dia) associado à clozapina (300mg/dia), obtendo remissão dos sintomas psicóticos¹². A dose da clozapina foi diminuída gradualmente até atingir a dose de 25mg/dia, ainda com sucesso. Passados 28 meses de estudo, a clozapina foi retirada e os sintomas retornaram logo em seguida. Nesse caso, não foi relatado surgimento de efeitos colaterais durante o tratamento com o lítio e a clozapina.

Quatro pacientes maníacos refratários ao tratamento padrão foram tratados com doses que variaram de 150mg/dia a 500mg/dia de clozapina¹³. Um paciente de 33 anos já havia sido submetido a tratamento com flufenazina, valproato, lítio, lítio associado a carbamazepina e a fenitoína, pimozide e 20 sessões de ECT. Ele utilizou, durante 8 meses, a clozapina associada ao lítio, sendo o tratamento descontinuado após cinco meses. Num paciente de 42 anos, resistente ao lítio, divalproato, ECT e trifluoperazina, a clozapina (350mg/dia) foi associada à ECT durante um mês. A terceira paciente, de 39 anos, foi tratada com clozapina (150mg/dia) e lítio, por um mês. Seu tratamento prévio incluía lítio, carbamazepina, valproato, ferfenazina e ECT. A quarta paciente, de 32 anos, resistente ao tratamento com lítio, carbamazepina, valproato, flufenazina, tiotixeno e clorpromazina, recebeu 1500mg/dia de valproato, lítio (900mg/dia) e clozapina (500mg/dia). Em todos os quatro pacientes observou-se melhora do quadro, sendo que apenas dois deles apresentaram efeitos colaterais, sendo que em nenhum deles esses efeitos impediram a continuação do tratamento. Os efeitos colaterais que foram tinitus, inércia e sedação, foram minimizados com a diminuição da dose de clozapina e administração de metilfenidato 5mg duas vezes ao dia.

Um paciente de 37 anos utilizou clozapina (500mg/dia) associada ao valproato de sódio (1500mg/dia) e lítio (1500mg/dia)¹⁴. Ele vinha sendo tratado com loxapina, lítio e divalproato de sódio, tendo esta associação se mostrado ineficaz. Após a associação da clozapina com lítio e valproato houve sedação significativa e confusão mental, com desorientação no tempo e no espaço. Foi sugerido que uma interação entre a clozapina e o valproato provocasse esses efeitos, sendo este último excluído do tratamento, com melhora dos efeitos colaterais. O tratamento foi, então, continuado apenas com o lítio e a clozapina, tendo o paciente apresentado sua primeira convulsão. O valproato foi reincorporado ao tratamento, provocando o retorno dos efeitos colaterais. Mais uma vez seu uso foi descontinuado, sendo substituído por fenitoína (300mg/dia), o que levou a uma remissão dos efeitos colaterais e estabilização do quadro.

O lítio e a levotiroxina foram associados à clozapina (400mg/dia) em um paciente de 74 anos, ciclador rápido do TAB I, que já havia sido tratado com lítio, carbamazepina e divalproato de sódio como monoterapia, lítio com carbamazepina, lítio com divalproato e uso contínuo de neurolépticos como tioridazina⁷. O tratamento com a clozapina resultou em diminuição da severidade dos episódios e não foram relatados efeitos colaterais. Entretanto, a freqüência dos episódios permaneceu inalterada e ele ainda sofreu três re-hospitalizações durante o tratamento.

Uma paciente de 51 anos de idade, cicladora rápida, foi acompanhada durante três semanas com administração concomitante de clozapina (275mg/dia) e valproato de sódio (400mg/dia)⁹. A mesma apresentava história de tratamento prévio sem resposta com lítio, carbamazepina, pimozide e fluoxetina, haloperidol, metotrimeprazina, valproato de sódio, fluspirilina, paroxetina, fluoxetina, diazepam, clonazepam e cinco sessões de ECT. Já na primeira semana observou-se grande melhora de seu estado mental. Após a terceira semana, seu escore na escala YRSM tinha diminuído de 36 para três (92% de melhora). Não foram citados efeitos colaterais.

Foram relataram dois casos de pacientes bipolares de 70 e 73 anos de idade, refratários ou intolerantes ao tratamento com lítio, lítio com divalproato, tioridazina, loxapina, haloperidol, clonazepam, lorazepam e ECT¹⁰. O primeiro foi tratado com clozapina (12,5mg/dia), lítio (150mg/dia) e sertralina (150mg/dia), sem efeitos colaterais. O segundo com clozapina (112,5mg/dia) e divalproato (375mg/dia). Como resultado, houve estabilização dos quadros clínicos. O segundo paciente apresentou mioclonia e sedação moderada, que melhoraram com a redução da dose de clozapina. Os efeitos extrapiramidais e a discinesia tardia que ele apresentava antes do tratamento com a clozapina melhoraram significativamente após introdução da mesma.

Um paciente de 15 anos refratário aos medicamentos convencionais como carbamazepina, haloperidol e lítio, foi tratado com clozapina (300mg/dia) e lítio (1500mg/dia) durante nove meses¹⁵. Após os primeiros dez dias de tratamento houve uma melhora dramática do humor e dos sintomas psicóticos. Após quatro semanas, observou-se melhora de 50% dos sintomas pela escala BPRS, de 65% pela CGAS, de 57% pela CGI e pela CGI-Global melhora de 75%. Após nove meses o quadro se manteve controlado. Os únicos efeitos colaterais foram sedação moderada, que melhorou progressivamente sem ter sido necessário reduzir a dose e ganho ponderal de 8%.

Um paciente refratário de 46 anos foi tratado com clozapina (25 a 450mg/dia), lítio (1500mg/dia), divalproato (2000mg/dia), quetiapina (300mg/dia) e lamotrigina (150mg/dia)¹⁶. O lítio foi descontinuado devido ao surgimento de tremores, ganho ponderal e hipoacusia. Houve melhora dos sintomas psicóticos e estabilização do humor com a combinação das demais drogas. Apesar da salivação excessiva e da fadiga, a associação das drogas foi bem tolerada e ele permaneceu assintomático durante sete meses. Para alívio da fadiga, foi usado metilfenidato 20mg duas vezes ao dia. As medicações a que o paciente já havia sido submetido e se mostrado resistente incluíam carbamazepina, fluoxetina, nortriptilina, amitriptilina, proptilina, tranilcipramina, bupropiona, metilfenidato, risperidona e olanzapina.

A clozapina 200mg/dia foi acrescentada à associação de lítio (1500mg/dia), valproato (2250mg/dia) e levomepromazina (100mg/dia) num paciente de 36 anos portador de TAB tipo I não responsivo a esse esquema terapêutico¹⁷. O paciente apresentou inicialmente intensa sedação, sonolência e tontura. Após um mês, o paciente mostrou-se bem mais tranqüilo e sem sintomas psicóticos. Foi retirado, então, o antipsicótico típico. Como o paciente queixava-se de excessiva sedação e tremores, o lítio foi gradualmente retirado e houve remissão desses sintomas. Após sete meses o paciente se mantinha estável em uso de 400mg/dia de clozapina e 1500mg/dia de valproato.

Em um estudo aberto de 34 casos de TAB foram utilizaram doses de clozapina de 160±128mg/dia, isoladamente ou em associação com outras drogas durante 24 meses¹⁸. A 35,3% dos pacientes (12/34) foram associados neurolépticos; antidepressivos também foram administrados a 35,3%; anticonvulsivantes foram administrados a 26,5% (9/34); lítio a 23,5% (8/34) e benzodiazepínicos a 2,9% (1/34). Não são especificadas as drogas específicas associadas e nem as suas doses. Os pacientes eram considerados refratários, já que os sintomas psicóticos persistiam apesar do tratamento com antipsicóticos típicos, lítio, antidepressivos, carbamazepina, valproato e combinações destes agentes. Em função da resposta inadequada à clozapina, efeitos colaterais (sedação, inversão do ciclo do sono, ganho ponderal e leucopenia) e gravidez 20 pacientes saíram do estudo antes de 24 meses. Dentre os remanescentes, 83% foram considerados responsivos às associações com a clozapina, havendo melhora de 43,2% na escala CGI (p<0,001) e de 68,2% na BPRS (p<0,001).

Ensaios clínicos - Clozapina x outras drogas

Dois estudos compararam a eficácia da clozapina em comparação com outras drogas em pacientes em mania aguda^19,20. Os estudos comparativos analisaram a clozapina versus clorpromazina, risperidona e olanzapina. A clozapina (166mg/dia) foi comparada à clorpromazina (310mg/dia), ambas associadas ao lítio (não cita a dose) em pacientes em mania aguda¹⁹. Nesse estudo, trinta pacientes que vinham sendo tratados com lítio por pelo menos seis meses foram acompanhados durante três semanas, sendo que 15 em associação com a clozapina e 12 com a clorpromazina. Três pacientes que usavam clorpromazina abandonaram o tratamento na primeira semana. As duas drogas promoveram melhoras evidentes nos pacientes, segundo a YRSM: 89% no grupo da clozapina e 76,5% no grupo da clorpromazina. A única diferença significativa na eficácia das duas drogas foi que em duas semanas de tratamento os pacientes que usaram clozapina tiveram porcentagem de melhora de 62% e os da clorpromazina de apenas 15%.

A clozapina (210±119,4mg/dia) foi comparada com a risperidona (1,7±0,9mg/dia) e a olanzapina (11,7±6,2mg/dia) durante doze semanas em pacientes em mania²⁰. A amostra constava de 50 pacientes que haviam recebido pelo menos uma dose de clozapina (n=5), risperidona (n=25), ou olanzapina (n=20) na ausência de outros antipsicóticos, e para os quais antipsicóticos padrões mostravam-se ineficazes. Dentre os pacientes, oito receberam teste terapêutico múltiplo: quatro pacientes que receberam risperidona, depois associaram olanzapina; dois associaram clozapina à olanzapina; dois asociaram à risperidona a olanzapina. Seis pacientes descontinuaram o tratamento durante a primeira semana: quatro (16%) do grupo da risperidona, devido efeitos colaterais (sedação, distonia aguda e parkinsonismo) e dois (10%) do grupo da olanzapina por ocorrência de sedação e acatisia. A olanzapina e a clozapina foram associadas a ganho ponderal mais significativo que a risperidona. Os resultados mostraram que não houve diferenças significativas na eficácia entre os três grupos. Em 34 pacientes (68%) o escore da CGI melhorou pelo menos um ponto em relação ao início do tratamento. O grupo da risperidona obteve melhora no escore da CGI de 2,8±0,9 (p<0,0001); o grupo da olanzapina, 2,9±0,6 (p<0,05) e no grupo da clozapina a melhora foi de 3,4±0,5 (p<0,01). O único efeito colateral severo observado foi uma convulsão num paciente que utilizou clozapina. Efeitos extrapiramidais apareceram em 12 (28,6%) dos 42 pacientes que utilizaram apenas uma das três drogas em comparação. Parkinsonismo foi observado em quatro pacientes do grupo da risperidona (n=25), em um paciente do grupo da olanzapina (n=20) e em um paciente que fez uso de clozapina (n=5). Acatisia foi observada em dois pacientes que usaram risperidona, em três que usaram olanzapina e um que usou a clozapina.

Efeitos colaterais da clozapina

O efeito colateral mais perigoso que pode ser causado pela clozapina é a agranulocitose, que consiste na ausência de granulócitos no sangue circulante, porém o termo é usado para indicar neutropenia acentuada. Para garantir maior segurança ao tratamento, é necessário que se obtenham amostras sangüíneas semanais durante as 18 primeiras semanas de tratamento, sendo obrigatório leucogramas mensais no período subseqüente do tratamento. Em nenhum dos estudos analisados foi relatado surgimento desse efeito. Os únicos efeitos hematológicos observados foram leucopenia¹⁰ e trombocitopenia^18,19, sem que tenham sido atingidos níveis fora da margem de segurança clínica.

Uma dificuldade proeminente do tratamento com a clozapina foi a sedação, efeito que se mostrou prevalente tanto entre os estudos que utilizaram apenas a clozapina, quanto em estudos que a utilizaram em associação com outras drogas. Alguns autores combateram a sedação com metilfenidato obtendo sucesso^13,16.

Não foi observado aumento da prolactina em nenhum caso, apesar de freqüentemente serem encontrados níveis elevados de prolactina com o uso de outros antipsicóticos atípicos²⁰.

Em relação aos estudos que analisaram a clozapina em monoterapia, além da sedação foi observado sialorréia, tonturas, constipação, vômitos, febre, aumento de peso, hipotensão, enurese e trombocitopenia, que melhoraram apenas com o ajuste da dose, sem necessitar interromper o tratamento.

Quando se analisam os estudos que associaram a clozapina ao lítio, há pouco ou nenhum efeito colateral, sendo a sedação ainda o proeminente. No entanto, em pacientes jovens, a combinação de lítio e doses elevadas de clozapina tem sido descrita como causa de neurotoxicidade na forma de uma síndrome neuroléptica maligna e convulsões¹⁵. Além disso, leucocitose induzida por lítio pode mascarar transitoriamente a agranulocitose induzida por clozapina¹⁵. É necessário, portanto, precaução e atenção aos sinais clínicos.

Interação medicamentosa foi observada com a associação de clozapina, lítio e valproato¹⁴. Foi sugerido que o valproato provocara a confusão mental apresentada pelo paciente, já que esta droga é bem conhecida por afetar o sensório quando em combinação com medicações depressoras do SNC. Possivelmente, a combinação de valproato com as propriedades sedativas da clozapina teria contribuído para a alteração do estado mental. Além disso, como o paciente era diabético de difícil controle, é possível que ele tivesse desenvolvido comprometimento neurológico, o que contribuiu para a vulnerabilidade à interação valproato x clozapina. Após a retirada do valproato, houve melhora do estado mental.

Quando comparada com a olanzapina e a risperidona²⁰, o fator diferencial entre a clozapina e esses antipsicóticos atípicos não foi aparecimento de efeitos extrapiramidais ou de discinesia tardia nem melhor eficácia, mas sim maior ganho ponderal, que foi significativo com a clozapina e a olanzapina. A importância para se atentar a esse efeito é que aumento de peso é relacionado com grande taxa de morbidade e mortalidade cardiovasculares.

Não foi encontrada, portanto, grande diferença no perfil de efeitos adversos na terapia com clozapina. Sedação e sialorréia estão presentes na maioria dos casos, sendo freqüentes também constipação, tontura, aumento de peso e hipotensão ortostática. A clozapina tem a vantagem de não estar associada e poder até mesmo tratar a discinesia tardia¹⁰, que é uma ameaça aos pacientes bipolares que recebem antipsicóticos típicos por longo prazo. A clozapina é capaz de reduzir ou mesmo substituir a polifarmácia, que sujeita o paciente a uma somatória de efeitos colaterais e de interações perigosas.

DISCUSSÃO

A clozapina mostrou-se eficaz e bem tolerada na profilaxia e tratamento dos pacientes que não respondiam bem à farmacoterapia convencional. Essa eficácia pode ser observada tanto na monoterapia como na associação com outras drogas. Foi notável a melhora do estado psicótico dos pacientes no estudo que associou a clozapina à ECT. É possível que o efeito sinérgico ECT- clozapina altere a eletrofisiologia cerebral, aumentando a eficácia terapêutica de ambas. Quando associada ao lítio em comparação à clorpromazina, a clozapina mostrou maior rapidez quanto à taxa de melhora nos quadros de mania¹⁹.

Poucos estudos relataram o surgimento de efeitos colaterais. Os mais citados foram sedação, fadiga, hipotensão ortostática, salivação intensa, ganho ponderal, taquicardia e confusão mental. Apesar dos efeitos citados, estes não foram importantes o suficiente a ponto de obrigar o abandono do tratamento. Como se sabe, a agranulocitose é a reação adversa de maior risco e que obriga a descontinuidade do tratamento. No entanto, em nenhum estudo analisado foi encontrada relação entre o uso da clozapina e o seu aparecimento.

Outro aspecto limitante para o uso da clozapina é o alto custo do tratamento. Uma caixa da medicação com 30 comprimidos de 100mg custa em torno de R$90,00. Além disso, seu uso requer monitorização hematológica contínua. No entanto, programas governamentais vêm distribuindo a droga para pacientes que não podem arcar com o custo do tratamento. Benefício adicional é o fato de a clozapina, conforme vem sendo demonstrado nos trabalhos, diminuir os dias de hospitalização e substituir a politerapia farmacológica, reduzindo consideravelmente o custo do tratamento a longo prazo.

Cumpre ressaltar que não existem estudos duplo cego controlados da clozapina em comparação com outras drogas para pacientes maníacos refratários. A ausência desses estudos pode ser justificada pela gravidade dos quadros clínicos e pelo fato de a clozapina ser utilizada como “droga heróica”. Dessa forma, os trabalhos com relatos de caso e os estudos abertos podem servir como orientadores para trabalhos futuros que sejam menos limitados metodologicamente, bem como para o auxílio no tratamento clínico de pacientes de manejo mais difícil.

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Tabela 1. Descrição dos estudos que utilizaram a clozapina como monoterapia

Tabela 2. Descrição dos estudos que utilizaram a clozapina em associação a outras drogas ou terapias

ID - Instrumentos Diagnósticos

Tabela 3. Descrição dos estudos que compararam a clozapina com outras drogas

Endereço para correspondência:

Endereço para correspondência

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